Makrofagi – regulatori rezistencije na inzulin

---

Prema nalazima dviju nedavno objavljenih studija, makrofagi reguliraju osjetljivost masnog i mišićnog tkiva na inzulin. Gojaznost i rezistencija na inzulin, glavne značajke metaboličkog sindroma, usko su povezane s prisutnošću upalnih reakcija. Naime, kronično pretjerano uzimanje hrane uzrokuje infiltraciju makrofaga u masno tkivo, što rezultira lokalnom upalnom reakcijom, koja dodatno pojačava rezistenciju na inzulin. Na primjer, transgenična ekspresija Mcp1 (poznat i kao Ccl2, od engl. chemokine ligand 2) u masnom tkivu pojačava infiltraciju makrofaga, upalu i rezistenciju na inzulin. Suprotno tome, dokidanje aktivnosti Mcp1 ili za njih specifičnih receptora smanjuje migraciju makrofaga u masno tkivo, pa se smanjuje i upala i poboljšava osjetljivost tkiva na inzulin. Ova dva nalaza ukazuju na vezu između količine makrofaga u masnom tkivu i rezistencije na inzulin. Međutim, tkivni makrofagi su izrazito heterogeni. Njihova funkcija i aktivnost ovise primarno o metaboličkom i imunološkom stanju mikrookoline u kojoj se nalaze. Dok Mcp1 potiče aktivaciju proupalnih makrofaga koji se aktiviraju na „klasičan“ način i usmjerava ih na mjesto oštećenja tkiva, „mirujući“ makrofagi, kao što su oni koji se nalaze u masnom tkivu „mršavih“ miševa, pokazuju drugačiji fenotip na „drugačiji način aktiviranih“ makrofaga. Usprkos njihove povećane sposobnosti obnove oštećenog tkiva, precizna uloga na „drugačiji način aktiviranih“ makrofaga u stanju kronične gojaznosti uzrokovane rezistencijom na inzulin nije poznata.

U radu Justina Odegaarda, Roberta Ricarda-Gonzalesa i suradnika (Nature, 2007;447:1116) pokazano je (upotrebom miševa čiji makrofagi nemaju PPARγ) da makrofagi moraju eksprimirati PPARγ receptore (od engl. peroxisome proliferatoractivated receptor γ) kako bi se pokrenulo sazrijevanje makrofaga koji se aktiviraju na „drugačiji način“. U protivnom se remeti metabolizam u adipocitima, a javlja se i rezistencija na inzulin. Nalaz pokazuje da makrofagi koji se aktiviraju na „drugačiji način“ imaju povlaštenu ulogu u regulaciji homeostaze nutrijenata, čime bi ih se moglo iskoristiti kao metu za liječenje dijabetesa tipa 2. U drugom su radu Andrea Hevener i suradnici identificirali ulogu makrofaga u regulaciji osjetljivosti stanica mišića i jetre na inzulin (J Clin Invest 2007;117:1658). Pokazali su da makrofagi infiltriraju mišić te da kondicionirani medij PPARγ deficijentnih makrofaga uzrokuje rezistenciju na inzulin u stanicama mišića in vitro. Suprotno tome, tiazolidinedioni, kao što je rosiglizaton, poboljšavaju osjetljivost na inzulin aktiviranjem PPARγ. Očito bi PPARγ deficijentni makrofagi mogli biti dobra meta za liječenje tiazolidinedionom.