Simpozij o hiperimunim gamaglobulinima u prevenciji i liječenju bjesnoće, hepatitisa B i tetanusa

U organizaciji Imunološkog zavoda i Zavoda za javno zdravstvo „Dr. Andrija Štampar“, Referentnog centra za bjesnoću Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi te u suradnji sa stručnjacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, Hrvatskog veterinarskog instituta, Ministarstva poljoprivrede, ribarstva i ruralnog razvoja i Klinike za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ održan je simpozij „Hiperimuni gamaglobulini u prevenciji i liječenju zaraznih bolesti“. Sudjelovanje navedenih institucija u organizaciji govori o nužnoj multidisciplinarnosti u prepoznavanju, sprječavanju i liječenju zaraznih bolesti od javnozdravstvenog značaja. Od sedam stručnih izlaganja, četiri su se odnosila primarno na bjesnoću. Borba protiv te bolesti u interesu je čitavog društva, iako najveća odgovornost leži na doktorima humane i veterinarske medicine. Simpozij je okupio njih stotinjak i podsjetio na neizbježnost zajedničkih aktivnosti u cilju zaštite zdravlja. 

 

Imunološki zavod Zagreb i Zavod za javno zdravstvo „Dr. Andrija Štampar“ – Referentni centar za bjesnoću MZSS-a RH – u suradnji s Hrvatskim zavodom za javno zdravstvo, Hrvatskim veterinarskim institutom, Ministarstvom poljoprivrede, ribarstva i ruralnog razvoja RH – Uprava za veterinarstvo pod pokroviteljstvom Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi RH i Hrvatskog epidemiološkog društva – organizirali su u Zagrebu 3. prosinca 2011. simpozij „Hiperimuni gamaglobulini u prevenciji i liječenju zaraznih bolesti“. Na simpoziju se govorilo se o lijekovima iz ljudske plazme – hiperimunim gamaglobulinima – koji se više od 50 godina koriste u prevenciji, liječenju i za unapređenje kvalitete zdravlja i života bolesnika. S tim u skladu bila je i svrha simpozija – okupiti zdravstvene stručnjake raznih specijalističkih područja, dati pregled spoznaja o ulozi i primjeni sigurnih i učinkovitih lijekova iz humane plazme – hiperimunih gamaglobulina – u prevenciji i liječenju zaraznih bolesti, s osobitim naglaskom na smjernice u praktičnoj primjeni.

Lijekovi iz plazme imaju već desetljećima posebno mjesto u liječenju zaraznih bolesti. Hrvatska se može pohvaliti 40-godišnjom tradicijom proizvodnje lijekova iz plazme. Većina zemalja svijeta te lijekove mora uvoziti; osobit problem nerazvijenih zemalja predstavlja nestašica imunoglobulina protiv tetanusa i bjesnoće. Kvaliteta i sigurnost lijekova iz plazme u 40-godišnjoj kliničkoj primjeni lijekova iz plazme proizvedenih u Imunološkom zavodu u Zagrebu neupitni su, čemu u prilog govori činjenica da u Hrvatskoj nije bilo zabilježenih prijenosa virusnih zaraza tim lijekovima.

Stanje humane bjesnoće u Hrvatskoj

Mr. sc. Borislav Aleraj, dr. med., spec. epidemiologije iz Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, u svom je izlaganju dao pregled aktualne situacije o rabiesu, uz osvrt na humani rabies, njegovu epidemiologiju i ekologiju. Istaknuo je kako je stanje diljem svijeta različito te postoje područja bez animalne, a time i humane bjesnoće kao što je Australija, ali i područja s visokom učestalošću animalne bjesnoće.

Stanje humane bjesnoće u Hrvatskoj je povoljno, bez ijednog slučaja od 1963., zahvaljujući sustavnom cijepljenju pasa i postekspozicijskoj antirabičnoj zaštiti izloženih ljudi. Međutim, prisutna je bjesnoća divljih životinja, najviše lisica, što je stalna podloga za zarazu stoke, necijepljenih pasa i mačaka i dr., uz održavanje rizika za ljude. Stoga je nakon nekoliko ograničenih akcija u Hrvatskoj započeta velika akcija cijepljenja lisica, od koje se očekuje da eliminira silvatičnu bjesnoću.

Bjesnoća – bolest koja se može spriječiti

Premda je bjesnoća beziznimno smrtonosna bolest, najnovija tri slučaja preživljavanja daju nadu da bi se ishod mogao promijeniti, rekao je prim. dr. sc. Radovan Vodopija, dr. med., spec. epidemiologije, voditelj Referentnog centra za bjesnoću MZSS-a ZZJZ-a „Dr. Andrija Štampar“. Prvi slučaj preživljavanja bjesnoće, kada je pacijentica uvedena u umjetnu komu tijekom koje se uspjelo zaustaviti širenje virusa bjesnoće u središnji živčani sustav bez primanja postekspozicijske antirabične profilakse, ulazi u anale borbe protiv bjesnoće. Ipak, bez obzira na novo svjetlo, od te opake bolesti godišnje umire više od 60.000 ljudi, najviše u Aziji i Africi.

Budući da je bjesnoća bolest koja se može spriječiti pravodobnim cijepljenjem, SZO opravdano smatra da se velika brojka umrlih može smanjiti. U 2005. godini više od 12 milijuna osoba primilo je postekspozicijsku antirabičnu profilaksu (PEP), čime je spriječeno gotovo 280.000 smrtnih ishoda. Preekspozicijskom profilaksom (PreP) trebalo bi obuhvatiti laboratorijsko osoblje, veterinare, trenere životinja, osobe koje se bave rehabilitacijom životinja, osobe zaposlene u rezervatima prirode i životinja, ali i putnike u visokoendemična područja, a razinu zaštite trebalo bi redovito provjeravati.

Do objektivne dijagnoze jedino laboratorijskim pretragama

Dr. sc. Željko Čač, dr. med. vet. s Hrvatskog veterinarskog instituta u Zagrebu, govorio je o dijagnostici bjesnoće te istaknuo kako se objektivna dijagnoza može postaviti jedino temeljem laboratorijskih pretraga. U rutinskoj laboratorijskoj dijagnostici postupak izbora je tehnika imunofluorescencije, koja je u primjeni više od pola stoljeća, ali i danas predstavlja zlatni standard. Metoda je osjetljiva, a vjerodostojan nalaz dobiva se već u roku dva do tri sata. Test se zasniva na mikroskopskoj pretrazi preparata moždanog tkiva, prethodno obrađenog specifičnim gamaglobulinom obilježenim fluorescentnom bojom. Istom se metodom virusni antigen u epitelnim stanicama rožnice oka može dokazati i prije pojave kliničkih znakova bolesti. Patohistološka pretraga moždanog tkiva na prisutnost Negrijevih tjelešaca, zbog svoje nepouzdanosti, ima tek povijesno značenje. Biološki pak pokus na miševima, zbog dugotrajne izvedbe i poradi zaštite životinja, zamijenjen je jednako vrijednim postupkom izdvajanja i identifikacije virusa u kulturama stanica neposrednim nacjepljivanjem suspektne sline, cerebrospinalne tekućine ili suspenzije moždanog tkiva, rekao je dr. Čač.

Pouzdana dijagnoza bjesnoće može se postaviti i pomoću imunoenzimnih testova te lančanom reakcijom polimerazom. Potonja metoda, unatoč osjetljivosti i specifičnosti u otkrivanju virusa bjesnoće te u dokazivanju njegova antigena ili nukleinske kiseline, ponajprije zbog visokosofisticirane opreme, složene izvedbe i skupoće, nije našla primjenu u rutinskoj dijagnostici. Zasad služi za gensku tipizaciju lisavirusa te razlikovanje brojnih sojeva klasičnog virusa. To je omogućila uporaba specifičnih oligonukleotidnih početnica za svaki genotip virusa bjesnoće te određivanje nukleotidnog slijeda odsječaka genoma praćenih filogenetskom analizom. Serološkim pretragama provjerava se imuno stanje ljudi i životinja nakon cijepljenja. Za pse i mačke provjera je obvezna prije unosa u zemlje slobodne od bjesnoće. Tim pretragama istražuje se i imunost oralno cijepljenih lisica. Od seroloških metoda u praksi se primjenjuju tri standardizirana testa: imunoenzimni test, virus-neutralizacijski imunofluorescentni test i brzi test inhibicije fluorescentnih žarišta.

Silvatična bjesnoća u Hrvatskoj

Ivana Lohman Janković, dr. med. vet., iz Ministarstva poljoprivrede, ribarstva i ruralnog razvoja – Uprava za veterinarstvo – iznijela je presjek stanja i proširenosti silvatične bjesnoće u Hrvatskoj te najnovije mjere prevencije. Na području Hrvatske u populaciji životinja prisutan je silvatični oblik bjesnoće, a godišnje se potvrdi između 650 do 800 pozitivnih slučajeva te bolesti, istaknula je dr. Lohman Janković. Oboljelu populaciju najvećim dijelom čine divlje životinje, primarno crvene lisice (Vulpes vulpes). Od domaćih životinja najveći broj oboljelih čine mačke i psi. Bjesnoća je potvrđena na području cijele zemlje s iznimkom jadranskih otoka. Najveća incidencija bolesti zabilježena je u Zagrebačkoj, Krapinsko-zagorskoj, Sisačko-moslavačkoj, Karlovačkoj, Koprivničkokriževačkoj, Bjelovarsko-bilogorskoj i Splitsko-dalmatinskoj županiji te na području Zagreba.

Učinkovita kontrola bjesnoće i njeno iskorjenjivanje mogu se postići stvaranjem imuniteta na bjesnoću u populaciji divljih i domaćih životinja kontinuiranom provedbom cijepljenja te svih drugih propisanih mjera. Ministarstvo poljoprivrede, ribarstva i ruralnog razvoja počelo je tijekom 2011. provedbu programa oralne vakcinacije lisica protiv bjesnoće. Mjera se provodi dvaput godišnje, u jesen i proljeće, kako bi se osigurala procijepljenost cjelokupne populacije lisica (pomladak i odrasle jedinke). Od 2012. oralna vakcinacija lisica provodit će se na površini cijele zemlje najmanje pet godina u kontinuitetu, a nakon toga sukladno epidemiološkoj situaciji, sve dok se bolest ne iskorijeni.

Značenje emergentnih i reemergentnih zoonoza

Prof. dr. sc. Alemka Markotić, dr. med., spec. infektologije, iz Klinike za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ nazočne je upoznala sa značenjem i širenjem emergentnih i reemergentnih zoonoza. Dok su emergentne zarazne bolesti one koje se prvi put pojavljuju u populaciji, reemergentne se ponovno pojavljuju na određenim prostorima na kojima su u pravilu prethodno bile eradicirane, navela je prof. Markotić. U pravilu, te su bolesti uzrokovane visokopatogenim mikroorganizmima, obično rezistentnim na lijekove, a većinom su i na listi mikroorganizama koji se mogu koristiti u bioterorističke svrhe. Od 1940. do 2004. bilježe se 335 nove emergentne bolesti. Više od 70% emergentnih i reemergentnih bolesti su zoonoze i zarazne bolesti koje se prenose vektorima. Zoonoze su bolesti koje se prenose na ljude s domaćih ili divljih životinja. Emergentne bolesti su usko povezane sa socioekonomskim, ekološkim i faktorima okoliša i imaju značajan učinak na javno zdravstvo i globalnu ekonomiju. Različiti čimbenici mogu utjecati na pojavu i razvoj emergentnih bolesti: demografske promjene, klimatske promjene, turizam i međunarodna putovanja, prilagođavanje mikroorganizama na nove uvjete, neadekvatna primjena javnozdravstvenih mjera pri prirodnim katastrofama, ratovima i sl. Dodatni čimbenici mogu osobito utjecati na pojavu zoonoza i bolesti koje se prenose vektorima: porast i gustoća humane i životinjske populacije, klimatske promjene, kretanje ljudi i životinja, promjene u navikama i dr. U Hrvatskoj se također bilježe brojne zoonoze, s dugom tradicijom kontrole, u prvom redu zbog interdisciplinarnog pristupa u suzbijanju, prevenciji i liječenju. Radi se o visokokontagioznim i opasnim bolestima, no za većinu njih nema razvijene specifične terapije. Iako za većinu tih bolesti nema sustavnih studija o učinkovitosti primjene specifičnih hiperimunih gamaglobulina, pojedinačne studije upućuju na njihovu moguću uspješnu terapijsku primjenu.

Primjena imunoglobulina u transplantacijskoj medicini

Prim. prof. dr. sc. Vesna Čolić Cvrlje, dr. med. spec. interne med., članica transplantacijskog tima Klinike za unutarnje bolesti i transplantacijskog centra KB-a Merkur u Zagrebu, održala je predavanje o primjeni imunoglobulina u transplantacijskoj medicini, posebice u očuvanju kvalitete zdravlja i liječenju pacijenata tim lijekovima nakon transplantacije jetre zbog kroničnog zatajenja, ciroze i hepatocelularnog karcinoma uzrokovanih HBV infekcijom. Ta zarazna upalna bolest jetre prenosi se intimnim kontaktom te pareteralnim putem. Rizik od prelaska u kroničnu formu bolesti zavisi o dobi u trenutku stjecanja infekcije i imunološkoj zrelosti zaražene osobe. Bolest je značajan javnozdravstveni problem jer trećina svjetske populacije ima serološke znakove aktualne ili preboljele infekcije. Hepatitis B virus uzrokuje akutno i kronično zatajenje jetre, cirozu jetre i hepatocelularni karcinom (HCC) te je uzročnik više od milijun smrti godišnje. Za navedene forme bolesti izbor liječenja je ortotopna transplantacija jetre (OTJ). Do 90-ih godina prošlog stoljeća transplantacija jetre kod HBV infekcije nije se obavljala zbog velike postoperativne smrtnosti. Pokazalo se da profilaksa visokim dozama hepatitis B specifičnog imunoglobulina klase G (HBIG) sprječava reinfekciju i recidiv bolesti. Prevencija reinfekcije grafta obavlja se pasivnom imunoprofilaksom hepatitis B imunoglobulinima i antivirusnom kombiniranom terapijom analozima neukleoz(t)ida.

Dugotrajna profilaksa HBIGom prijeko je potrebna, ali i često ograničena troškovima i nemogućnosti parenteralnog davanja i.v. putem. Zbog toga se nastoji i po mogućnosti godinu dana nakon OTJ-a uvesti i.m ili s.c. profilaksa HBIG-a, koja smanjuje troškove za 30-300%. Intramuskularna profilaksa ograničena je volumenom intramuskularne aplikacije. Potrebno je voditi računa o razvoju rezistencije na HBIG, pojavu mutacije a-determinante HBV površinskog proteina koji onemogućuje vezanje HBIG-a.

Posljednjih 15 godina postignut je veliki napredak u transplantaciji bolesnika s HBV infekcijom. Primjenom pasivne profilakse HBIG-om i kombinacijom s antivirusnom peroralnom terapijom smanjena je reinfekcija i recidiv u <10% bolesnika i postignuto dugoročno preživljavanje bolesnika, pet godina više od 85%. Za istraživanja ostaje pitanje uvođenja profilaktičkih protokola manjih intravenoznih, intramuskularnih ili subkutanih doza HBIG-a, kao i određivanje termina i bolesnika u kojih se profilaksa HBIG-om može prekinuti.

Hiperimuni gamaglobulini jučer, danas, sutra

Anka Dorić, dr. med., spec. transfuzijske med., predstojnica Odjela za transfuzijsku medicinu, Imunološkog zavoda, u predavanju „Hiperimuni gamaglobulini jučer, danas, sutra“ dala je povijesni pregled nastanka lijekova iz plazme, s osvrtom na razvoj i proizvodnju hiperimunih gamaglobulina. Podsjetila je na osobitosti pasivne imunoprofilakse, tj. davanja već stvorenih specifičnih antitijela radi bržeg svladavanja infekcije, koje se provodi imunoglobulinima i serumima.

U imunoterapiji imunoglobulini se uobičajeno koriste kao imunomodulatori. Razlikuju se tzv. prirodni i specifični, koji se proizvode tehnološkim postupcima iz poola pojedinačnih donacija plazme zdravih davatelja s visokim titrom specifičnih antitijela nastalih kao odgovor na preboljelu infekciju ili kao rezultat aktivne imunizacije. Koriste se u predekspozicijskoj i postekspozicijskoj profilaksi te u supstitucijskoj i imunomodulacijskoj terapiji. U pojedinačnoj dozi specifičnih imunoglobulina nalazi se više od 100 IU/ mL antitijela određene specifičnosti. Posebno vrijedan preparat specifičnih imunoglobilina je RhD imunoglobulin. Primjena tog lijeka najvažniji je korak u prevenciji hemolitičke bolesti novorođenčeta (HBN).

Dr. Dorić se osvrnula i na početke proizvodnje i kliničke primjene terapije monoklonskih antitijela. U svijetu se primjenjuje 30-ak odobrenih monoklonskih antitijela u terapiji upalnih, autoimunih, zaraznih i onkoloških bolesti, dok ih se dvjestotinjak nalazi u pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima. Brojne nuspojave, uz visoku cijenu proizvodnje, kratki vijek primjene, time i s nedovoljnim iskustvom i malenim brojem studija o mogućim kasnim posljedicama, stavlja ih u drugi plan, iza prirodnih imunoglobulina, dok se ne procijene djelotvornost i sigurnost.

Što nosi budućnost, pitanje je koje uvijek golica maštu, rekla je dr. Dorić. Uz tzv. superantitijela poput F16, koje napada hemaglutinine na površini virusa gripe i učinkovito je protiv 16 poznatih podtipova influenza A-virusa, u bliskoj budućnosti, kažu znanstvenici, liječit će nas nanoantitijela. Hoće li ona biti imunološki magic bullet, odgovor će dati vrijeme. Kvaliteta domaćih lijekova iz plazme je jako bitna, zaključila je Dorić i dodala kako je kvaliteta domaćih sukladna zahtjevima SZO-a i Europske farmakopeje te nacionalnim propisima. Imunološki zavod d.d., već desetljećima proizvodi specifične imunoglobuline iz donacija plazme prikupljene na području hrvatske, i to i za domaće i za potrebe zemalja regije.

Za simpozij “Hiperimuni gamaglobulini u prevenciji i liječenju zaraznih bolesti” interes je bio toliko velik da slobodnih mjesta u dvorani Zavoda za javno zdravstvo “Dr. Andrija Štampar” gotovo i nije bilo 

Budući da se bjesnoća može spriječiti pravodobnim cijepljenjem, SZO opravdano smatra da se broj umrlih može smanjiti, istaknuo je prim. dr. sc. Radovan Vodopija, dr. med. spec. epidemiologije 

Derivati plazme su od posebne važnosti za svaku zemlju te je nužno naći rješenje za pokrivanje nacionalnih potreba kako bi bili dostupni svakom bolesniku, istaknula je Anka Dorić, dr. med. spec. transf. med. 

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 18 Br. 98/99