Sadašnje stanje i perspektive daljnjega razvoja farmakoterapije Alzheimerove bolesti

Sto i šest je godina prošlo od promjene koncepta Alzheimerove bolesti (AB), kao demencije rane ili presenilne dobi, do današnje spoznaje da AB počinje nakupljanjem patoloških bjelančevina u mozgu gotovo 20 godina prije pojave prvih kognitivnih poremećaja te da je klinička demencija samo krajnja faza u razvoju bolesti. Prepoznavanjem da je AB uzrokovan nakupljanjem b-amiloida, glavnoga krivca i okidača kaskade patoloških promjena u mozgu, postavljeni su temelji nove amiloidne hipoteze AB-a, koja postaje osnova intenzivnoga razvoja potencijalnih lijekova koji za razliku od simptomatskog učinka interferiraju s patofiziologijom amiloida i imaju modificirajući učinak na bolest usporenjem neurodegenerativnog procesa. Razvoj novih lijekova praćen je i promjenom metoda dijagnostike i primjenom novih kriterija te sveobuhvatnim angažmanom cijelog društva s ciljem da se pandemijski učinak bolesti znatno smanji u idućih nekoliko desetljeća.

 

Od 1906. godine, kad je dr. Alois Alzheimer opisao prvi slučaj Alzheimerove bolesti (AB), prema kojemu je i dobila naziv, pa sve do sedamdesetih godina prošloga stoljeća, AB se smatra bolešću ranije ili presenilne dobi. Bolesnica koju je opisao dr. Alzheimer, primjer je obiteljskog oblika bolesti s poznatom mutacijom na presenilin 2 genu, gdje prvi simptomi nastupaju prije 65. godine života. Ali, takvi su oblici bolesti iznimno rijetki, jer AB najčešće počinje nakon 65. godine. Zato se dijagnoza AB-a postavljala samo mladim bolesnicima, dok su stariji od 75 godina s istim kliničkim simptomima dobivali dijagnozu senilne demencije najčešće vezane uz promjene starenja. Na žalost, i danas je u mnogim sredinama uvriježeno mišljenje da je starenje uzrok i da vodi u AB. Istraživanja koja su započeta 70-ih godina pokazala su da bolesnici stariji od 65 godina s kliničkom slikom demencije imaju jednake patološke promjene kao i bolesnici s presenilnom demencijom te se uvodi entitet senilne demencije Alzheimerova tipa. Taj pomak u razmišljanju o AB-u ubrzao je znanstveni rad u tome području, s težnjom da se nađe uzročnik i posljedično započne razvoj lijeka. To je doba velikih patoloških i biokemijskih studija i analiza transmitorskih sustava u mozgu, doba kad je i postavljena kolinergična teorija AB-a 1976. godine. Dotadašnja terapija svodila se na simptomatsko liječenje psihičkih stanja, dok su nootropni lijekovi trebali imati specifičnu funkciju poboljšavanja kognitivnih problema. Početak razvoja lijekova baziranih na kolinergičnoj teoriji AB-a doveo je do pojave prvih inhibitora enzima kolinesteraze koji su još dan danas osnova liječenja AB-a (podrobnije u članku prof. Mimice). Paralelno s razvojem kolinergičnih lijekova, razvoj tehnologije doveo je do uvođenja oslikavanja metabolizma glukoze PET-tehnikom 1982. godine te i do objavljivanja prvoga sistematiziranog pristupa dijagnostici AB-a, nazvanoga NINCDS-kriterijima 1984. godine.

Amiloidna hipoteza

Poznavanje ispada transmitorskih sustava u mozgu osobe s AB-om nije moglo objasniti uzrok pojavi nakupljanja karakterističnih znakova AB- a, izvanstaničnih senilnih plakova i unutarstaničnih neurofibrilarnih snopića (engl. neurofibrillary tangles – NFT).

Početak 80-ih, točnije 1984. godina, dovodi do dva znatna otkrića prvo proteina nazvanog b-amiloid (u daljnjem tekstu amyloid), kao osnovnoga dijela senilnih plakova te dvije godine kasnije, 1986. godine, i proteina τ, kao sastavne komponente NFT-a. Samo 6 godina nakon tog otkrića, točnije 1992. godine, John Hardy postavlja amiloidnu teoriju AB-a, koja pretpostavlja da je nakupljanje amiloida u mozgu bolesnika glavni okidač svih patoloških problema koji se pojavljuju kao posljedica toga. Ta teorija još uvijek nije opovrgnuta, ali nije u potpunosti ni potvrđena, posebice ne na čovjeku. U svakom slučaju velik je pomak napravljen u shvaćanju koncepta bolesti jer se AB prvi put definira kao proteinopatija, bolest s poznatim proteinom, čije je patološko stanje, pretpostavlja se, odgovorno za razvoj bolesti. Stoga su dijagnostika AB-a i klinički razvoj lijekova sada usmjereni, s jedne strane, na što ranije otkrivanje nakupljanja amiloida u mozgu, ranog započinjanja liječenja specifičnim lijekovima, što bi trebalo dovesti do znatnog odgađanja pogoršanja i eventualnoga potpunog izlječenja. To je radna hipoteza koja je široko prihvaćena u znanstvenim, medicinskim i regulatornim krugovima i time je udarena osnova za razvoj potpuno novih skupina lijekova koji ne liječe samo simptome, već modificiraju patološke procese bolesti (slika 1). Dva su tipa potencijalnih lijekova s izrazitim učinkom na patofiziologiju amiloida predložena, i nalaze se daleko u razvojnim kliničkim fazama; a) protutijela protiv proteina amiloida, koja imaju funkciju vezanja na senilne plakove, njihovo „rastapanje“ i čišćenje iz mozga i b) inhibitori enzima sekretaza odgovornih za povećanu produkciju amiloida, što na kraju smanjuje produkciju, snizuje akumulaciju patoloških naslaga i omogućuje mozgu da očisti patološki protein.

Protutijela protiv amiloida

Amiloidni protein se normalno stvara u mozgu u malim količinama, gdje ima svoju fi ziološku ulogu i uspješno se čisti od strane „moždanih čistača“ te kao takav ne stvara problem. Štoviše, svatko od nas producira vlastita protutijela protiv amiloida, što pomaže procesu čišćenja. Starenje je obilježeno opadanjem produkcije protutijela, što bi moglo pridonijeti nakupljanju amiloida u mozgu bolesnika s AB-om, ali i drugi čimbenici rizika (genski polimorfi zam apolipoproteina E, način života, prehrana, visoki krvni tlak, dijabetes i druge somatske bolesti) u starijoj dobi uzrokuju povećanu produkciju amiloida. Davanjem već gotovih protuamiloidnih protutijela (pasivna imunizacija) ili inicijalizacija produkcije vlastitih, nakon aktivne imunizacije (vakcinacija) dva su glavna smjera razvoja bioloških lijekova za AB. Još uvijek nije jasno kako protutijela „čiste smeće“ iz mozga, ali prema rezultatima pretkliničkih studija, pretpostavlja se da se: a) vežu za amiloid u mozgu, što inicira fagocitozu od strane mikroglije, b) vežu na amiloid i izravno neutraliziraju toksični učinak amiloida u mozgu, c) ne ulazeći u mozak, protutijela vežu na amiloid u krvi i smanjuju koncentraciju na periferiji, što dovodi i do smanjenja koncentracije u mozgu, d) vežu na preamiloidne ili manje fi brilarne oblike proteina, tzv. oligomere koji su ekstremno toksični i time neutraliziraju njihov učinak.

Aktivna imunizacija.
Prvi pokušaj davanja aktivne imunizacije, amiloidne vakcine, AN1792 zaustavljen je u fazi 2 razvoja zbog pojave neželjenoga meningoencefalitisa u 6% bolesnika od kojih je nekoliko završilo i fatalno. Od planiranih 7 vakcinacija bolesnici su dobili 3 prije prekida ispitivanja lijeka, ali se čitava skupina pratila i još uvijek se klinički prati i dalje. Prije nekoliko godina objavljeni su rezultati praćenja nakon 5 godina poslije zaustavljanja vakcinacije i bolesnici koji su primili aktivnu imunizaciju nisu pokazali znatnu promjenu na kognitivnim testovima, ali su bili bolji za 30% u izvršenju dnevnih aktivnosti u usporedbi s bolesnicima na placebo lijeku. Makar neuspješno, ispitivanje je pokazalo da amiloidna hipoteza ima biološku i kliničku osnovu, ali da medicinska zajednica još uvijek ne zna tajnu patoloških procesa u potpunosti. Razvoj protutijela protiv amiloida i njihova aplikacija u potpunosti su novi tako da je rizik neuspjeha velik. Početni neuspjeh vakcine za AB nije pokolebao daljnji razvoj, ali je nametnuo nove standarde u razvoju protutijela i pooštrio mjere opreznosti u ispitivanjima lijekova. Aktivna imunizacija vodi povećanju protutijela u tijelu, koja mogu biti stalno povišena, što ovisi i o bolesnikovu obrambenom sustavu, tj. hoće li se stvoriti protutijela ili ne. Bolesnike koji primaju vakcinu treba pratiti jer se naknadno mogu razviti neželjene reakcije, a i koncentraciju protutijela jednom stvorenu, teško je naknadno spustiti. Trenutačno se u fazi 2 razvoja nalaze 4 različite vakcine (CAD-106, ACC-001, ACI- 24, AD02), čije se biološke značajke razlikuju od AN 1792 u načinu reaktivnosti prema T-limfocitnim stanicama što bi trebalo ukloniti rizik nepoželjne pojave meningoencefalitisa. Uz pretpostavku da klinički razvoj teče prema planu, rezultati posljednje faze razvoja lijeka, faze 3, mogu se očekivati tek za pet godina.

Pasivna imunizacija.
Dok vakcinacija implicira stvaranje endogenih protutijela, davanje monoklonskih humaniziranih protutijela je drugi način liječenja. Mehanizam djelovanja pasivnih protutijela ne razlikuje se od vakcinacije, ali se davanje može titrirati i prilagođivati bolesniku i eventualnim neželjenim učincima. Pasivna imunizacija nema dugotrajni učinak pa se mora ponavljati. Ovaj pristup je u posljednjih nekoliko godina bio favoriziran te je nekoliko protutijela bilo u razvoju i doseglo fazu 3 (bapineuzumab i solanezumab) ili fazu 2 (ponezumab). Ova tri protutijela imaju i tri različita epitopa na koje se vežu na amiloidnom proteinu, što implicira i malu razliku u sklonosti vezanju te se pretpostavljalo da će, ako rezultati budu pozitivni, postati prvi lijekovi na tržištu koji bi bili u stanju znatno modificirati AB i znatno usporiti pogoršanje. Na žalost, sva su tri protutijela pokazala negativan rezultat u fazi 3, odnosno u fazi 2, te je nakon objave preliminarnih rezultata (kolovoz 2012.) nastavak kliničkih ispitivanja prekinut. Podrobniji rezultati ovih ispitivanja nisu još objavljeni te se ne zna točan razlog, ali se pretpostavlja da su uzroci mnogobrojni, od izbora bolesnika, specifičnosti testiranja kognitivnih promjena te kasnoga započinjanja liječenja u osoba s već uznapredovalim AB-om, kad ovakav pristup ne bi mogao imati željeni učinak. Dva druga protutijela, crenezumab i gantenerumab su u fazi 2 i rezultati još nisu javno objavljeni. Za razliku od monoklonskih protutijela, u fazi 3 se nalaze i poliklonska protutijela (gamagard) dana u obliku intravenskih imunoglobulina dobivenih iz ljudske krvi i njihov se rezultat očekuje u 2012./2013. godini. Negativni rezultati ovih istraživanja nisu do sada ni potvrdili niti odbacili amiloidnu hipotezu, ali su pokazali da se dizajniranje kliničkih ispitivanja s novim skupinama bioloških lijekova ne može provoditi na stari način i da farmaceutska industrija, akademska zajednica i regulatorne agencije, moraju zajednički i koordinirano razvijati nove protokole i smjernice za razvoj lijekova za AB.

Inhibitori i modulatori sekretaza

Beta-amiloid je fragment velike prekursorske molekule nazvane APP (amyloid precursor protein), a nastaje koordiniranim „sjeckanjem“ prekursora uz pomoć nekoliko sekretaza; α-sekretaze čija aktivnost dominantna, fiziološka u zdravih osoba, β-sekretaze (BACE1) i γ-sekretaze čija povećana aktivnost siječe APPmolekulu na predominirajući patološki put i nakupljanje β-amiloida u mozgu. Najvažniji cilj kliničkih ispitivanja s inhibitorima pojačane aktivnosti patoloških sekretaza, koja bi vodila do smanjenja ukupne količine β-amiloidnog oblika 1-42 koji se smatra glavnim akceleratorom patoloških promjena. To bi se postiglo primjenom selektivnih inhibitora ili modulatora γ-sekretaze i/ili inhibitora β-sekretaze.

Gama-inhibitori i modulatori jedan su od prvih lijekova iz te klase, koji su ušli u razvoj. Prvi je bio tarenflurbil (R-flurbiprofen) ili racemat poznatoga protuupalnoga lijeka koji se pokazao kao alosterični modulator enzima. Na žalost, faza 3 razvoja nije dala zadovoljavajuće rezultate te je razvoj prekinut, što se dogodilo i s drugim lijekom iz te skupine, semagacestatom, inhibitorom γ-sekretaze. U fazi 2 se nalazi i BMS-708163 koji ima nešto bolji profil od prethodna dva lijeka, ali i dalje pojava neželjenih učinaka, makar i u manjem omjeru ne ostavlja previše prostora optimizmu. Biološki neuspjesi istraživanja ovih lijekova postavljaju pitanje mogu li ovi lijekovi uopće biti sigurni i bez posljedica. Mada odgovor još nije u potpunosti jasan, pretpostavlja se da inhibicija γ-sekretaze vodi i do poremećaja proizvodnje drugih proteina koji su važni za rad stanice, kao na primjer, Notch-proteina te može dovesti do poremećaja diferencijacije i rasta stanica pa čak i do metaplazija.

BACE1-inhibitori. Lijekovi ove skupine tek su započeli klinički razvoj u fazi 1 i 2 te označuju novi pristup sekretazama i smatra se da su zbog svoje biologije mnogo prihvatljiviji i manje rizični od inhibitora γ-sekretaza. Puna učinkovitost i sigurnosni profil nisu još u potpunosti poznati, jer ove molekule teže prelaze moždanu barijeru. Molekula MK- 8931 ušla je u fazu 2, dok je razvoj molekule LY2811376 zaustavljen, unatoč neizravnim pokazateljima smanjenja koncentracije amiloida u mozgu. Vrijedno je spomenuti i rani klinički razvoj protutijela protiv sekretaze BACE1, koja uz pomoć receptora transferina mogu biti prebačena iz krvi u mozak. Mnoge kompanije imaju vlastite programe razvoja zasnovane na ovom profilu koji je pokazao dobre rezultate na životinjskim modelima AB-a.

Ostali lijekovi s protuamiloidnim djelovanjem Postoji nekoliko molekula koje su u pretkliničkim studijama pokazale antiagregacijsko i fibrinolitičko djelovanje na razvoj senilnih plakova. Među njima, dva su lijeka najdalje ušla u klinički razvoj, tramiprosate i scyllo-inositol, ali su i povučeni iz razvoja zbog nepokazane učinkovitosti i zbog pojave neželjenih infekcija. Molekule, kao što su kurkumin, melatonin i resveratrol, koje imaju slična svojstva nisu nikada sistematski istraživane u kliničkim studijama.
Prevencija nakupljanja amiloida vezivanjem na metale bakar i cink predložena je kao mogući pristup liječenju AB-a. PBT-2 je molekula koja je doživjela fazu 2, i koja je prije nekoliko godina pokazala djelomično pozitivan učinak, ali nije u potpunosti jasno zašto faza 3 nije započeta.

Alternativni protuamiloidni pristupi

Antagonisti receptora glikolizacije (RAGE), RNA-interferencija blokiranja produkcije APP-a, smanjenje kolesterola, pojačanje čišćenja amiloida funkcijom APOE-a i stimuliranje inzulin-degradirajućega enzima, neki su od pristupa koji imaju dobar pretklinički rezultat, a ulaze u klinički razvoj u različitom tempu.

Inhibicija τ-proteina

Tau-protein je drugi karakteristični protein koji je osnovni dio neurofi - brilarnih snopića i uz senilne amiloidne plakove, druga klasična patološka promjena u AB-u, na čemu se i zasniva patološka dijagnoza AB-a. Tau je normalni protein stanične citoarhitektonike u mozgu, ali u bolesti postaje hiperfosforiliziran i gubi funkciju te se nakuplja u stanicama, što vodi u neizbježnu smrt stanica. Amiloidna hipoteza pretpostavlja da je amiloid okidač nastanka patoloških oblika τ-proteina, mada neke nove spoznaje kritički preispituju tu hipotezu i sugeriraju da patološke promjene τ-proteina počinju u moždanom deblu prije nego nakupljanje amiloida. Kao svaka hipoteza, i ova se mora testirati na pretkliničkim modelima i kliničkim istraživanjima da bi se potvrdila, ali je pozitivno utjecala na razvoj nekoliko skupina molekula koje bi mogle utjecati na smanjenje spletova u mozgu. Hiperfosforilirani τ-protein je patološki znak i kod drugih ne-AB demencija i neuroloških bolesti, tzv. taupatija: frontotemporalne demencije, supranuklearne paralize, kortikobazalnog sindroma, demencije srebrnih zrnaca itd. Od mogućih kandidata vrijedno je spomenuti: inhibitore enzima τ-kinaza (CDK5R1, MARK1, GSK3), protektore mikrotubula davunetide, i „razrjeđivač“ τ-fi brila nazvan metilensko modrilo, koji se nalaze u kliničkom razvojnom programu. Pokušaji s litijem i valproatima nisu dali željene rezultate zbog jakih toksičnih učinaka i težih neželjenih psihijatrijskih nuspojava.

Ostali lijekovi protiv Ab-a u razvoju

Razvoj budućih lijekova protiv AB-a ne zasniva se samo na sprječavanju nakupljanja amiloida i τ-proteina, već i razvoju specifi čnih simptomatskih lijekova, katkad nazvanih supersimptomatski lijekovi. Takve molekule sa specifi čnim djelovanjem na neurotransmitorske receptore trenutačno su u različitim kliničkim fazama razvoja (slika 2). Često spominjani antioksidant Ginkgo biloba, nije ni u posljednjem velikom kliničkom ispitivanju objavljenom u 2012. godini, postigao pozitivni klinički ishod. Od molekula, čiji se rezultati očekuju u relativno bliskoj budućnosti, to su agonisti nikotinskih receptora, antagonisti serotoninskih podskupina receptora, antagonisti histamin 3-receptora, inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE-4), GABA-A modulatori, inhibitori monoaminooksidaze MAO-B, inhibitori glutaminergičnih metabotropnih receptora skupine 2, antioksidanti na bazi zelenoga čaja EGCg (Epigallocatechin- Gallate) i mješavine nutricijskih suplementa (Souvenaid). Neke od ovih molekula imaju i izravno djelovanje na stvaranje amiloida, tako da mogu pokazivati i dvostruko djelovanje.

Izazovi razvoja lijekova za AB

Vodeći izazov razvoju lijekova za AB je nepoznavanje pravog uzročnika nastanka AB-a i patofiziološkog puta u cijelosti. To dovodi do nepoznavanja prave terapijske „mete“ i do nepotpunih kliničkih razvojnih programa. Izbor odgovarajućih dobro karakteriziranih i dijagnosticiranih bolesnika su dodatne poteškoće u dizajniranju kliničkih ispitivanja jer trenutačni dijagnostički kriteriji u sebi nose nesigurnost postavljanja pravilne dijagnoze, što može varirati i do 60%. Uporaba biobiljega, genetičkih informacija varira od centra do centra, što pridonosi raznolikosti i nekonzekventnosti u dizajniranju ispitivanja. Iz kliničkih ispitivanja koja nisu uspjela mogu se izvući mnogi zaključci, ali najvjerojatniji su oni koji pokazuju da potencijalni lijekovi možda ne rade kako je zamišljeno. To znači, da naši translacijski modeli razumijevanja AB-a i učinaka lijekova na životinjama, ne mogu biti jednostavno primjenjivani na ljudsko tijelo. Napredak u bazičnim i kliničkim znanostima, uključujući tehnike oslikavanja mozga bolesnika, bolje znanje o patofiziologiji bolesti bit će glavni pokretači razvoja lijekova u budućnosti. Važno je napomenuti da će budući razvojni programi lijekova biti pod utjecajem i novih dijagnostičkih kriterija, uporabom biobiljega u postavljanju dijagnoze, farmakodinamičkih biobiljega za praćenje liječenja, potencijalnih lijekova i surogat ishoda istih. Kolikogod će se predviđanje uspješnog liječenja u budućnosti zasnivati na sadašnjim razvojnim programima, na njihovim uspjesima i neuspjesima, ne smijemo zatvoriti oči niti biti iznenađeni ako prijedlozi za učinkovito liječenje AB-a dođu izvan sadašnjih znanstvenih razmišljanja i razvojnih programa. Neupitna je činjenica da za razvoj lijekova nije odgovorna samo farmaceutska industrija, već cjelokupna zajednica, čiji članovi uključeni u skrb, postupci liječenja i znanstveno istraživanje osoba s demencijom, moraju dobiti maksimalnu pomoć da se pandemijska pojava Alzheimerove bolesti znatno uspori do 2050. godine. Dobitnik Nobelove nagrade za medicinu i fiziologiju 2000. godine, dr. Paul Greengard, rekao je da samo rad svih zainteresiranih može jednoga dana dovesti do toga da od Alzheimerove bolesti neće ostati ništa drugo osim sjećanja.

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 18 Br. 101/102