Rezistencija na paclitaxel

Paclitaxel je vrsta taksana; upotrebljava se kao kemoterapeutik za liječenje osoba koje boluju od tumora pluća, jajnika, dojke, glave i vrata i uznapredovalih oblika Kaposhijevog sarkoma. Otkriven je, izoliran, 1967. godine iz vrste Taxus brevifolia. Tada je nazvan taxol. Kasnije je ovo generičko ime promijenjeno u paclitaxel, a supstanca se prodaje pod nazivom Taxol. Taxolu je mehanizmom djelovanja veoma sličan taksan docetaxel, koji se prodaje pod nazivom Taxotere. Paclitaxel je inhibitor mitoza; čini mikrotubule hiperstabilnima, što onemogućava stanicama upotrebu citoskeleta na „fleksibilan” način. Točnije, Paclitaxel se veže na β-podjedinicu tubulina, glavnog proteina mikrotubula. Nastali kompleks se ne može razdvojiti, što onemogućava skraćivanje i produživanje mikrotubula (tzv. dinamička stabilnost) nužno potrebnih za normalno funkcioniranje mikrotubula. Rezultat je smrt stanice.

Međutim, čak je 50% tumora jajnika i dojke rezistentno na djelovanje ovog lijeka. Iako su pronađeni mnogi mehanizmi rezistencije na paclitaxel, uloga izvanstaničnog matriksa, koji regulira stabilnost mikrotubula, još je nepoznata. Ahmed A. A. i suradnici (Cancer Cell 12:514, 2007.) pokazali su da gubitak proteina TGFB1 (od engl. transforming growth factor β-induced) izvanstaničnog matriksa u tumorima jajnika smanjuje reagiranje na paclitaxel. Ovo je dodatno potvrđeno nalazom 1000 puta smanjene ekspresije gena TGFB1 u na paclitaxel rezistentnim staničnim linijama tumora jajnika (SKOV-3), a u usporedbi s na paclitaxel osjetljivom staničnom linijom. Autori su potvrdili da utišavanje gena TGFB1 čini SKOV-3 stanice rezistentnim na paclitaxel – djelovanje mikrotubula ostaje više-manje normalno. Kako i zašto se to događa? Poznato je da protein TGFBI posreduje adheziju na o integrinima ovisan način. Utišavanjem nizvodnih proteina fokalne adhezije, FAK i RHOA, koji su potrebni za fibronektinom posredovanu stabilizaciju mikrotubula, autori su pokazali da su oba proteina potrebna za stabilizaciju mikrotubula u stanicama tretiranim s rekombinantnim TGFBI.

Autori su također analizirali uzroke 20 tumora jajnika osoba koje su sudjelovale u prospektivnom kliničkom istraživanju, a koje je bilo dizajnirano tako da se ispita mehanizam molekularne reakcije na paclitaxel. Pokazali su da su morfološke promjene tipične za paclitaxelom posredovan citotoksični učinak bile ograničene na regije visoke ekspresije TGFBI unutar tumora. Autori su potom analizirali DNA čip metodom 233 uzorka karcinoma jajnika i pokazali da je ekspresija gena TGFBI tijesno regulirana s drugim, za izvanstanični matriks važnim genima (npr. trombospondin), a koji sudjeluju u poticanju osjetljivosti na paclitaxel. 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 15 Br. 80/81