Prof. Gregory Lip: Novosti u prevenciji moždanog udara kod atrijske fibrilacije

Europsko kardiološko društvo (engl. European Society of Cardiology, ESC) potkraj prošle godine revidiralo je smjernice za terapiju atrijske fibrilacije, uključivši u njih važnu ulogu nove oralne antikoagulantne terapije, s predstavnikom dabigatran eteksilatom,u prevenciji moždanog udara u bolesnika s atrijskom fibrilacijom. Prednost nove terapije je što, uz jednaku ili veću učinkovitost od dosadašnje terapije varfarinom, ima manje nuspojava u smislu intrakranijskih krvarenja i ne zahtijeva kontinuirano praćenje protrombinskog vremena (PV) i INR-a (engl. International Normalized Ratio). Više o novim terapijskim mogućnostima tijekom svog boravka u Zagrebu rekao je prof. Gregory Lip, profesor kardiovaskularne medicine na Sveučilištu u Birminghamu i jedan od autora novih smjernica o prevenciji moždanog udara povezanog s atrijskom fibrilacijom. 

 

S obzirom da godišnje čak do tri milijuna bolesnika s atrijskom fibrilacijom doživi moždani udar povezan s tom bolešću, jasno je da još uvijek postoji potreba za učinkovitim i sigurnim antikoagulantnim liječenjem, koje će ujedno i biti jednostavno u primjeni te osigurati suradljivost bolesnika. Novi peroralni antikoagulantni lijekovi polako mijenjaju pristup prevenciji moždanog udara u bolesnika s jednim od najčešćih poremećaja srčanog ritma, atrijskom fibrilacijom. Više o jednom od predstavnika novih antikoagulantnih lijekova, direktnom inhibitoru trombina – dabigatranu – koji je u velikom istraživanju (RE-LY studija) pokazao jednaku ili bolju učinkovitost od varfarina, uz manje nuspojava u smislu intrakranijskih krvarenja, rekao je tijekom svog boravka u Zagrebu svjetski stručnjak iz područja kardiovaskularne medicine, prof. Gregory Lip.

MEDIX: Prof. Lip, koje su dosad primjenjivane terapijske mogućnosti u liječenju atrijske fibrilacije i prevenciji moždanog udara?

PROF. LIP: Atrijska fibrilacija je najčešći poremećaj srčanog ritma, koji zahvaća oko 1% opće populacije i čak 10% populacije starije od 80 godina. Epidemiološka ispitivanja provedena u SAD-u, Japanu, Njemačkoj, Italiji, Francuskoj, Velikoj Britaniji i Španjolskoj pokazuju da  je u tim zemljama 2007. godine od atrijske fibrilacije bolovalo čak 6,3 milijuna ljudi, a pretpostavlja se da će se starenjem populacije do 2017. godine ta brojka povećati na 7,5 milijuna. Ti su bolesnici skloniji stvaranju krvnih ugrušaka, što povećava rizik nastanka moždanog udara čak pet puta.

Stare smjernice o prevenciji moždanog udara kod atrijske fibrilacije u visokorizičnih bolesnika preporučuju primjenu varfarina, kod bolesnika s umjerenim rizikom varfarina ili aspirina, dok se kod bolesnika bez povećanog rizika preporučuje profilaksa aspirinom.

To je artificijelna podjela koja ovisi o prisustvu ili odsutstvu čimbenika rizika za razvoj moždanog udara. Dolaskom novih peroralnih antikoagulantnih lijekova na tržište, situacija se nešto promijenila.

Za smanjenje rizika nastanka moždanog udara kod prisutne atrijske fibrilacije značajan je utjecaj pokazala nova peroralna antikoagulantna terapija. Iako je terapija varfarinom kao antagonistom vitamina K vrlo učinkovita u prevenciji moždanog udara kod bolesnika s atrijskom fibrilacijom, smanjujući rizik razvoja moždanog udara za dvije trećine, povezana je s povećanim rizikom krvarenja i interakcijom s lijekovima i hranom, što tek 50% bolesnika čini prikladnim za tu terapiju, od kojih manje od pola uspijeva biti unutar zadovoljavajućih INR vrijednosti.

Europsko društvo za kardiologiju nove je smjernice izdalo 2010. godine. U njima se kod bolesnika s atrijskom fibrilacijom i jednim ili više rizičnih čimbenika za moždani udar preporuča uvođenje antikoagulantne terapije. Pod izrazom peroralne antikoagulantne terapije misli se na dobro kontroliranu primjenu varfarina ili jedan od novih antikoagulantnih lijekova.

MEDIX: O kojim se novim lijekovima radi?

PROF. LIP: Novi antikoagulantni lijekovi su direktni inhibitori trombina, čiji je predstavnik dabigatran i oralni inhibitori faktora Xa, a čiji su predstavnici rivaroksaban i apiksaban.

U RE-LY (engl. Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY) istraživanju, u koje je bilo uključeno 18.000 bolesnika, uspoređivan je učinak varfarina i dvije različite doze dabigatrana od 110 mg i 150 mg dvaput dnevno. Rezultati su pokazali da je dabigatran od 110 mg korišten dvaput dnevno jednako učinkovit kao varfarin u prevenciji moždanog udara i sistemskog embolizma, uz 20% manju incidenciju većih krvarenja.

Dabigatran se u dozi od 150 mg dva puta dnevno pokazao superiornijim od varfarina za čak 35%, reducirajući učestalost moždanog udara i tromboembolizma, bez obzira na procijenjeni rizik moždanog udara u bolesnika prema tzv. CHADS2 skali, uz istu učestalost većih krvarenja. CHADS2 skala rizika procjenjuje rizične čimbenike kao što su kongestivno srčano zatajenje, krvni tlak iznad 140/90 mmHg ili medikamentno liječena hipertenzija, dob iznad 75 godina, dijabetes melitus, prethodni moždani udar ili tranzitorna ishemička ataka. Impresivno je da su obje doze dabigatrana imale značajno manju učestalost hemoragičnog moždanog udara i značajno manju učestalost intrakranijskih krvarenja u odnosu na varfarin. Intrakranijsko krvarenje je najozbiljnija komplikacija koja se povezuje s antikoagulantnom terapijom, te je značajno smanjenje njene učestalost u prevenciji moždanog udara kod bolesnika s atrijskom fibrilacijom vrlo važno.

MEDIX: Koja je ciljna skupina bolesnika uključena u provedeno istraživanje?

PROF. LIP: U istraživanje su uključeni bolesnici s atrijskom fibrilacijom i barem jednim od rizičnih čimbenika za moždani udar. Polovica uključenih bolesnika prethodno nije primala oralnu antikoagulantnu terapiju, što je dobro za realniju sliku stanja s obzirom da je kod te skupine teže postići ciljne vrijednosti INR-a (2-3). Primarni cilj istraživanja bio je ustanoviti razliku u incidenciji moždanog udara ili sistemskog embolizma između skupina bolesnika s dvije fiksne doze dabigatrana i varfarinom, dok je sekundarni cilj uključivao utvrđivanje sveukupnog mortaliteta, akutnog infarkta miokarda, plućne embolije i smrti uzrokovane krvarenjem ili drugim vaskularnim uzrokom. Rezultati istraživanja objavljeni su u New England Journal of Medicine u kolovozu 2009. godine.

MEDIX: Na koji način djeluje dabigatran?

PROF. LIP: Snažni antitrombotski učinak dabigatran postiže specifičnim blokiranjem aktivnosti trombina, središnjeg enzima odgovornog za formiranje tromba. Za razliku od trenutačno korištenih antagonista vitamina K, kao što je varfarin, dabigatran djeluje specifično na trombin i ne zahtijeva rutinsko praćenje koagulacije ili prilagodbu doze. Trenutačno se u čak 75 zemalja primjenjuje u svrhu primarne prevencije venske tromboembolije nakon ugradnje umjetnog zgloba kuka ili koljena, a u SAD-u i još nekim zemljama je odobren i u svrhu prevencije moždanog udara kod atrijske fibrilacije. U Europi je postupak odobrenja za tu indikaciju u tijeku.

MEDIX: Treba li još uvijek prije uvođenja terapije dabigatranom procijeniti rizik krvarenja pojedinog bolesnika?

PROF. LIP: Kod svakog bolesnika s atrijskom fibrilacijom treba odrediti rizik nastanka moždanog udara, ali i rizik krvarenja. Mnogi čimbenici koji povećavaju rizik moždanog udara ujedno i povećavaju rizik krvarenja. U većini zemalja se terapija varfarinom provodila u posebnim klinikama gdje se nadzirala koagulacija, ali danas je s obzirom na novu antikoagulantu terapiju važnije odrediti kojom dozom lijeka započeti. Upravo tu pomaže određivanje rizika krvarenja.

Nove smjernice Europskog kardiološkog društva specifično preporučuju procjenu rizika krvarenja pomoću HAS-BLED skale rizika krvarenja. Ona u bolesnika s atrijskom fibrilacijom na oralnoj antikoagulantnoj terapiji uključuje čimbenike poput sistoličke hipertenzije (>160 mmHg), poremećene bubrežne funkcije, poremećene jetrene funkcije, dob iznad 65 godina, prethodni moždani udar, krvarenja, nestabilnih vrijednosti INR-a, konkomitantne lijekove i konzumiranje alkohola. Svaki čimbenik nosi jedan bod, a ukupni zbroj od tri ili više bodova upućuje na povećani jednogodišnji rizik krvarenja koji zahtijeva povećani oprez.

MEDIX: Koji su bolesnici kandidati za uvođenje terapije novim antikoagulantnim lijekovima?

PROF. LIP: Kod bolesnika s jednim ili više rizičnih čimbenika za moždani udar treba razmisliti o uvođenju peroralne antikoagulantne terapije. Prema smjernicama Europskog kardiološkog društva iz 2010. godine, to su bolesnici koji su prema CHA2 DS2 -VASc skali rizika nastanka moždanog udara rangirani od jedan na više. Novu skalu, koja uz dosad primjenjivane čimbenike rizika uključuje spol, dob i vaskularne bolesti, posebno je važno primijeniti kod bolesnika koji su na tradicionalno korištenoj CHADS2 skali imali nizak do umjereni rizik razvoja moždanog udara.

MEDIX: Koja su ograničenja ovih lijekova?

PROF. LIP: Novi antikoagulantni lijekovi nisu ispitivani kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Dabigatran se također izlučuje putem bubrega i bolesnici su morali imati klirens kreatinina od 30 ml/min ili više da bi ih se uključilo u RE-LY studiju. Bolesnici s težim oštećenjem bubrega su vrlo rizični jer se kod njih i inače češće javljaju infarkt miokarda, moždani udar, ali i veća krvarenja. U Americi indikacije za njegovu primjenu isključuju i bolesnike s umjetnim srčanim zaliskom, značajnom bolesti srčanih zalistaka i uznapredovalom bolesti jetre.

Treba imati na umu i da se dabigatran primjenjuje u dvije doze dnevno te da je za učinkovitost lijeka neobično važna suradljivost bolesnika.

MEDIX: Preporučuje li se konverzija varfarinske terapije na nove antikoagulantne lijekove u bolesnika koji dulje vrijeme koriste varfarin?

PROF. LIP: Ako se zanemare financijski argumenti, prednosti nove terapije su jednostavnost primjene, manje interakcija s drugim lijekovima, hranom ili alkoholom, nepotrebnost učestalog praćenja koagulacije. Dozom od 150 mg dabigatrana dva puta dnevno dokazana je i bolja učinkovitost od varfarina, s manjom učestalosti intrakranijskih krvarenja. Time nova terapija predstavlja superiorniju alternativu dosadašnjem liječenju.

MEDIX: Koju ulogu ima dabigatran u liječenju nakon kardioverzije?

PROF. LIP: U istraživanju u kojem je ispitivan dabigatran sudjelovalo je oko 1800 bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti kardioverziji. Rezultati proizašli iz takve opservacijske analize pokazuju da je rizik tromboembolije ili krvarenja u tih bolesnika podjednak kao u bolesnika na terapiji varfarinom.

MEDIX: S obzirom da ne postoji poznati antidot, što raditi u slučaju krvarenja kod predoziranja?

PROF. LIP: Još uvijek ne postoji odgovarajući antidot za dabigatran. Doze dabigatran eteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja. U slučaju hemoragičkih komplikacija potrebno je prekinuti liječenje, a izvor krvarenja treba ispitati. Obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, nužno je održavati odgovarajuću diurezu, a predoziranju su tako i izloženiji bolesnici sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/ min, jer se lijek tada dulje zadržava u organizmu. U slučaju predoziranja, odnosno posljedičnog krvarenja, potrebno je razmotriti početak odgovarajućeg liječenja, kao što je kirurška hemostaza ili transfuzija svježe zamrznute plazme.

Nedavno su izneseni i rezultati pretkliničkih studija sa specifičnim antitijelom koje blokira aktivnost dabigatrana, ali na konačni zaključak još valja pričekati.

MEDIX: Koristi li se lijek već u svijetu?

PROF. LIP: Lijek je u dozi od 150 mg dva puta dnevno odobren za korištenje u SAD-u, a kod bolesnika s klirensom kreatinina od 50 do 30 ml/min doza iznosi 75 mg dva puta dnevno. U Kanadi, Japanu i nizu drugih zemalja lijek je registriran u dozi od 110 i 150 mg, a u Europi se očekuje odluka regulatornog tijela o njegovom odobrenju.

Prof. Gregory Lip iz Centra za kardiovaskularne znanosti Sveučilišta u Birminghamu ističe da je nepotrebnost kontinuiranog praćenja protrombinskog vremena i INR-a jedna od značajnih prednosti nove antikoagulantne terapije 

Dabigatran se trenutačno u čak 75 zemalja primjenjuje u svrhu primarne prevencije venske tromboembolije nakon ugradnje umjetnog zgloba kuka ili koljena, a u SAD-u i još nekim zemljama je odobren i u svrhu prevencije moždanog udara kod atrijske fibrilacije. U Europi je postupak odobrenja za tu indikaciju u tijeku – ističe prof. Lip 

Osim procjene rizika moždanog udara u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, prije odabira doze novih anitkoagulantnih lijekova bit će vrlo važno odrediti i rizik krvarenja pojedinog bolesnika, za što je najpraktičnija HAS-BLED skala, naglašava prof. Lip 

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 17 Br. 92/93