Prof. dr. Slobodan Vukičević: Vitamin D nije toksičan, s kalcijem oprezno

Na ovogodišnjem kongresu o osteoporozi dogovoren je novi konsenzus o liječenju osteoporoze u Hrvatskoj, a ponajviše se raspravljalo o optimalnim dozama i načinu primjene kalcija i vitamina D, čiji je adekvatan unos osnova liječenja gotovo svih pacijenata s osteoporozom. Više o svjetskim trendovima i hrvatskoj praksi te novostima na području molekularne medicine vezanim za ovu bolest rekao nam je predsjednik Hrvatskog društva za kalcificirana tkiva, prof. dr. sc. Slobodan Vukičević

 

Jedna od ključnih promjena u ovogodišnjem konsenzusu za liječenje osteoporoze, usvojenom na 5. hrvatskom kongresu o osteoporozi održanom od 25. do 29. ožujka 2009. u Rovinju i na Brijunima, odnosila se na promjenu preporučenih doza nadomjesne terapije vitaminom D i kalcijem. Vitamin D ima vrlo važnu ulogu u očuvanju zdravlja kostiju jer je prijeko potreban za apsorpciju kalcija u crijevu. Apsorpcija kalcija iz crijeva čini 19% ukupnog unosa kalcija. Utjecaj vitamina D na apsorpciju kalcija iz crijeva najbolje je vidljiv pri njegovom nedostatku, kada apsorpcija kalcija pada na 12%.

Predsjednik Hrvatskog društva za kalcificirana tkiva, prof. dr. sc. Slobodan Vukičević, u predavanju je istaknuo kako razina D-vitamina od 10 nanograma po mililitru (ng/ mL) ili 25 nanomola po litri i manje karakterizira postojanje rahitisa ili osteomalacije te zahtijeva liječenje. U Hrvatskoj 2/3 bolesnika liječenih od osteoporoze nedostaje i vitamin D. Optimalna vrijednost njegove razine u serumu trebala bi biti minimalno 50 nanomola po litri, dok je želja postići populacijsku razinu oko 75 nanomola po litri, odnosno iznad 30 ng/mL. Egzogeni unos D-vitamina za žene u menopauzi trebao bi, bez obzira na izloženost suncu, biti 800 međunarodnih jedinica dnevno. S obzirom na dugi poluvijek D-vitamina (19 dana), činjenicu da se dobro tolerira i da nije toksičan, nema potrebe za monitoriranjem njegove koncentracije u serumu, istaknuo je prof. Vukičević.

Preporučeni dodatni unos kalcija iznosi 800 mg dnevno. Za godinu dana kost naime izgubi 8-16 grama kalcija. Za bolesnike s osteoporozom je važno događa li se u kosti visoka, srednja ili niska pregradnja jer se ovisno o tome oslobađa različita količina kalcija iz kosti, a u slučaju previsoke koncentracije u serumu povećava njegovo taloženje u drugim organskim sustavima. Zbog toga je pri odlučivanju o potrebnoj dozi nadomjesnog kalcija vrlo važna brzina koštane pregradnje, unos hranom, stanje krvožilnog sustava i bubrežna funkcija.

Još jednu od novosti u liječenju osteoporoze predstavljaju nove kombinacije bisfosfonata s vitaminom D i kalcijem koje će, s obzirom na spoznaju da samo 20% bolesnika redovito uzima dnevnu dozu vitamina D i kalcija, uvelike poboljšati suradljivost bolesnika, a time i uspjeh liječenja.

MEDIX: Prof. Vukičević, postoje li nove spoznaje na molekularnoj razini koje bi pridonijele očuvanju kvalitete kosti?

PROF. VUKIČEVIĆ: Sva se područja u medicini razvijaju vrlo kvalitetno, pa je i na području kosti u zadnjih par godina došlo do novih spoznaja na nekoliko razina. Na genetskoj su razini otkriveni mehanizmi nastanka nekih koštanih bolesti i pratećeg razvoja novih lijekova za liječenje istih. To se u prvom redu odnosi na bolesti koje su u vezi s deformacijama skeleta. One nastaju zbog načina života i određenih genetskih anomalija.

Što se tiče skeleta, postoje nove spoznaje na području metabolizma, iako one još nisu dovele do razvoja novih lijekova. Nove terapijske mogućnosti temeljene na molekularnim otkrićima ostvarene su na polju poboljšanja koštane mase. Temelje se na otkrivanju veze između osteoblasta i osteoklasta. Iako se uvijek vjerovalo da postoji veza između metaboličke aktivnosti osteoblasta i osteoklasta, nismo imali detaljnije informacije na molekularnoj razini. Sada znamo da sistemski hormoni kao što je parathoromon te vitamin D i prostaglandini imaju svoje receptore na površini osteoblasta, ali ne i na površini osteoklasta. Tako osteoblast postaje primarna stanica koja prima impuls i signal prenosi na preteče osteoklasta koje se potom međusobno udružuju da bi nastale velike stanice koje razaraju kost. Na tom je mehanizmu temeljen razvoj niza kandidatskih lijekova, od kojih su neki već završili treću fazu kliničkih ispitivanja i u postupku su registracije.

Jedan od obećavajućih lijekova koji je u kliničkom ispitivanju tvrtke MSD je ihibitor katepsina K. Razvijena su i antitijela za površinske receptore na osteoblastima koja sprječavaju kontakt između osteoblasta i preteča osteoklasta, te na taj način onemogućavaju njihovo fuzioniranje u osteoklaste. Jedno je takvo antitijelo već registrirano, a prednost ove terapije bit će u manje frekventnoj primjeni, koja će obuhvaćati jednu aplikaciju u tri mjeseca, ili čak i rjeđe.

MEDIX: Mogu li se predvidjeti neke značajnije nuspojave tih lijekova?

PROF. VUKIČEVIĆ: Kod lijekova koji se temelje na univerzalnim mehanizmima i koji su specifični za vezu osteoblasta i osteoklasta uvijek postoji mogućnost da će se nakon primjene na velikom broju ispitanika pokazati neke nuspojave koje nisu uočene tijekom regularnih kliničkih ispitivanja.

MEDIX: Koja je praktična uloga koštanih morfogenetskih proteina u cijeljenju koštanih prijeloma?

PROF. VUKIČEVIĆ: Koštano cijeljenje je vrlo složen proces u kojem sudjeluje velik broj hormona, faktora rasta i citokina. Koštani morfogenetski proteini imaju veliku osteoinduktivnu aktivnost in vivo stvaranjem novog koštanog tkiva i ponavljanjem slijeda staničnih događaja koji su uključeni tijekom embrionalnog razvoja kosti.

Uloga tih proteina koje proučavamo zadnjih 25 godina u posljednjih se 15 godina ostvaruje i u kliničkom radu te je do sada njima liječeno više od milijun i dvjesto tisuća bolesnika. Većina tih pacijenata bila je starije životne dobi te su liječeni prijelomi najčešće bili povezani s osteoporozom ili osteopenijom. U ovoj skupini bolesnika vrlo je važno ubrzati zacjeljenje kosti kako ne bi došlo da razvoja pseudoartroza, što se inače događa u 6-11% tih bolesnika, uz potrebu za sekundarnim intervencijama.

Pripravak koji potpomaže cijeljenje kosti sastoji se od nosača i koštanog morfogenetskog proteina vezanog za taj nosač. U Hrvatskoj u istraživanju ove supstance nastojimo biti u korak sa svijetom, ako ne i bolji, bez golemih financijskih izdataka koji se u svijetu mjere milijunima dolara. S obzirom da na području lijekova za osteoporozu zbog potrebnih sredstava ne možemo biti bolji od zapadnih zemalja, cjelokupno znanje i iskustvo trebamo usmjeriti na poboljšanje cijeljenja kostiju.

Cilj nam je omogućiti da koštano cijeljenje lokalnom primjenom koštanih morfogenetskih proteina bude brže i lakše nego što se to do sada uspijevalo postići ostalim farmaceutskim pripravcima. Na tome rade timovi ortopeda i znanstvenika koji entuzijazmom i požrtvovnim radom pridonose razvoju projekta, ali i svojih institucija. Mislim da ćemo tako već potkraj godine napraviti prvi pripravak koji ćemo u Hrvatskoj testirati na pacijentima s akutnim prijelomom kosti. Prva primjena pripravka će se vršiti u našim centrima kao što su Klinika za traumatologiju u Zagrebu, Bolnica u Varaždinu ili Bolnica u Sarajevu, koji su se u u radu s nama i u provođenju svjetskih kliničkih ispitivanja podigli do zavidno visoke razine. Malo je klinika u Hrvatskoj u kojima se mogu poštivati europski i svjetski standardi provođenja kontroliranih pokusa, ali smo ponosni što ih ipak ima.

Što se tiče, dakle, cijeljenja kosti, u planu je najkasnije sljedeće godine napraviti prvu pilot-studiju u kojoj će se koštani morfogenetski proteini primjenjivati na našem originalnom homolognom nosaču. Ovaj nosač, s obzirom na svoju homolognost, ne izaziva reakciju u pacijenta, a priprema se iz periferne krvi pacijenta kod kojeg se primjenjuje. Ideja je potpuno nova i originalna, a trebat će malo novca da se provede. S obzirom na uvjerenje mnogih čelnika da je Hrvatska zemlja koja se temelji na znanju, vjerujemo da će se i u Hrvatskoj naći institucije koje će omogućiti da se projekt u potpunosti provede.

MEDIX: Kongres o osteoporozi svake godine okuplja sudionike različitih medicinskih specijalnosti. Koji je glavni cilj kongresa?

PROF. VUKIČEVIĆ: Kongres je vrlo značajan jer svi koji ovdje predstavljaju svoje lijekove moraju to činiti na etički prihvatljiv način. Naš je cilj bio liječnicima u auditoriju približiti aktualne terapijske mogućnosti u liječenju osteoporoze, kako bi, uzevši u obzir dokaze o vjerodostojnosti lijeka, mogli odabrati optimalni lijek za pojedinog bolesnika. Svi lijekovi registrirani u Hrvatskoj su kvalitetni, ali je spektar njihovih indikacija i primjene određen velikim evidence based studijama i njega bi se trebalo pridržavati. Ovakav tip kongresa smo odlučili organizirati 2001. godine i sada ga provodimo već peti puta, svaki put sa sve većim i raznolikijim auditorijem, koji je, baš kao i dijagnostika i liječenje osteoporoze, multidisciplinaran.

MEDIX: Koje biste zaključke kongresa izdvojili kao najvažnije?

PROF. VUKIČEVIĆ: Novosti donesene ovim smjernicama obuhvaćaju nove lijekove i nove preporuke. Što se lijekova tiče, u Hrvatskoj se uglavnom radi o novim modifikacijama starih lijekova, s već dokazanom učinkovitošću. Tako se na tržištu našla fiksna kombinacija nekih bisfosfonata s vitaminom D, pri čemu je klinički dokazano da istovremena primjena bisfosfonata i vitamina D u jednoj tableti ne umanjuje njihovu pojedinačnu učinkovitost.

Neki su pak bisfosfonati odnedavno dostupni u zajedničkom pakiranju s D vitaminom i kalcijem. Na taj način žene koje uzimaju bisfosfonat mogu u istoj kutiji dobiti i kalcij i vitamin D, što značajno poboljšava adherenciju na terapiju i smanjuje preskakanje dnevnih doza svih triju sastojaka. To je vrlo važno s obzirom da su kalcij i vitamin D nadomjesci koji moraju biti prisutni u učinkovitom liječenju osteoporoze.

MEDIX: Koje su preporučene doze nadomjesne terapije vitaminom D?

PROF. VUKIČEVIĆ: Ono što je drugačije od prijašnjih razmišljanja odnosi se na potrebu povećane doze D vitamina u bolesnika s osteoporozom. Količine D vitamina mjerene u krvi pokazale su da je za normalno funkcioniranje skeleta potrebno između 50 i 75 milimola 25-hidroksikolekalciferola po litri, odnosno iznad 30 ng/mL. To znači da bi se vitamin D trebao uzimati u dnevnoj dozi 800-1000 IU kolekalciferola ili vitamina D kako bi se tijekom 4-5 mjeseci postigla željena razina u serumu. S obzirom na činjenicu da se bez aktivne forme vitamina D iz crijeva ne može apsorbirati dovoljna količina kalcija, uza svaku osobu koja drži do svog skeleta, odnosno koja liječi gubitak koštane mase, trebao bi biti vitamin D koji utječe na oko 7% ukupne apsorpcije kalcija. Tjedna doza egzogenog vitamina D prema preporukama Hrvatskog društva za osteoporozu iznosi 5600 međunarodnih jedinica, a vitamin se tada pohranjuje u masnom tkivu i polako otpušta u cirkulaciju. To je ekvivalentno dnevnoj dozi od 800 IU dnevno. Zbog toga je vrlo praktično pacijentu na tjednoj terapiji bisfosfonatima u istom pakiranju ponuditi i tjednu dozu D vitamina potrebnu za adekvatno liječenje. Osim s apsorpcijom kalcija, vitamin D se u smislu pozitivnog učinka posljednje vrijeme povezuje i s kardiovaskularnim oboljenjima, imunološkim bolestima, dijabetesom, karcinomom prostate, dojke i debelog crijeva.

MEDIX: Može li vitamin D u prevelikoj dozi biti toksičan za organizam?

PROF. VUKIČEVIĆ: Jednokratno izlaganje suncu do laganog crvenila kože je ekvivalentno oralnoj dozi od 10.000 do 25.000 jedinica vitamina D. Možemo zaključiti da to svakako nije toksična doza koja će uzrokovati hiperkalcemiju ili kalciuriju, a istovremeno će osigurati dugovječnost 25-hidroksikolekalciferola u serumu. On će se naime pohraniti u mastima i polako otpuštati u organizam. Zbog toga ga je moguće egzogeno primijeniti i u intermitentnim dozama. Studijama je dokazano da dugoročno uzimanje 10.000 IU vitamina D dnevno ne uzrokuje hiperkalcemiju ili hiperkalciuriju.

MEDIX: Kakav je stav o nadomjesnom uzimanju kalcija u liječenju osteoporoze?

PROF. VUKIČEVIĆ: Još jedna od promjena u preporukama odnosi se na preporučeni unos kalcija u organizam. Uobičajeno je da se veliki unos kalcija u organizam ostvaruje konzumiranjem mliječnih prerađevina, suplemenata i sl., što uzrokuje dobro stanje skeletnog sustava, ali s obzirom na sve dulji životni vijek, usporedno uzrokuje i taloženje kalcija u krvnim žilama kroz aterosklerotske plakove i opterećenje kardiovaskularnog sustava. Studije potaknute tom spoznajom pokazale su da žene koje se dugo prate u liječenju osteoporoze, a imaju povećani kardiovaskularni rizik, imaju također i veću incidenciju kardiovaskularnih inzulta, što su prilično alarmantni rezultati.

Detaljnijim utvrđivanjem potrebnih doza elementarnog kalcija preporuke su se s 1500 mg dnevno smanjile na 1200 mg. Uvjeren sam da ne možemo dati univerzalan odgovor na pitanje o idealnoj dozi kalcija potrebnoj za održanje dobre gustoće kosti s obzirom na različite kofaktore u različitoj životnoj dobi i stanju organizma. Vrlo je važno individualno procijeniti koliko koja osoba s dijagnozom osteoporoze dnevno treba dodatno unositi kalcij, bez dugoročnih posljedica za krvožilni sustav.

Kako bi se procijenila raspodjela kalcija u organizmu, mora se pratiti koliko ga se izlučuje u fecesu i urinu, koliko u znoju i slini te koliko je točno ostalo u skeletu a koliko otišlo u meka tkiva. Dok to ne možemo detaljno izmjeriti, više bih volio da je skelet relativno zdrav, a krvne žile apsolutno zdrave. Posebne se prilagodbe potrebne doze kalcija trebaju raditi u bolesnika s bubrežnim zatajenjem koji su pod posebnim rizikom taloženja kalcija u kardiovaskularnom sustavu.

Osim anketa kojima se može proračunati unos elementarnog kalcija u organizam, kod svakog pacijenta treba uzeti u obzir i koliko će kalcija manje ući u kost ako je pregradnja usporena zbog uzimanja bisfosfonata, odrediti upalne parametre te individualno izračunati kojem će pacijentu trebati 500 mg, kojem 800, a kojem 1000 mg kalcija da budemo na donjoj granici normalne fiziološke potrebe.

Jednokratno izlaganje suncu je puno učinkovitije nego svi ostali načini uzimanja D-vitamina, istaknuo je u predavanju prof. Slobodan Vukičević. Treba imati na umu da se pri nadomještanju vitamina D govori o dozi aktivnog vitamina D, odnosno 25-hidroksikolekalciferolu, a ne njegovim prekursorima. S druge strane, vrlo je važno individualno procijeniti koliko koja osoba s dijagnozom osteoporoze dnevno treba dodatno unositi kalcij, bez dugoročnih posljedica za krvožilni sustav

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 15 Br. 82