Prof. dr. sc. Hans G. Kress: Mjesto i uloga opioidnih analgetika u liječenju boli

Pozvano predavanje na II. hrvatskom kongresu o liječenju boli održanom 7.-9. listopada 2010. u Osijeku, održao je jedan od čelnih ljudi na području liječenja boli u Europi, profesor Bečkog sveučilišta i predsjednik federacije koja okuplja više od 30 europskih društava za bol, Hans G. Kress. Po struci anesteziolog, prof. Kress kao predstojnik Katedre za specijalnu anesteziju i liječenje boli već niz se godina bavi liječenjem kronične boli, koja se javlja u čak petine odrasle populacije. Prof. Kress rekao je za „Medix“ više o zabludama, ali i mogućnostima upotrebe opioidnih analgetika, koji odnedavno imaju i novog predstavnika na europskom tržištu 

 

MEDIX: Prof. Kress, možete li nam se ukratko predstaviti?

PROF. KRESS: Ovdje sam kao predsjednik Europske federacije međunarodnih društava za istraživanje boli (engl. European Federation of Chapters of the International Association for the Study of Pain, EFIC). To je federacija koju sačinjava više od 30 europskih nacionalnih društava za bol. Federacija potiče istraživanja opioida, kanabinoida i različitih vrsta neuromodulacije, što podrazumijeva, primjerice, stimulaciju leđne moždine, implantabilne pumpe koje trajno otpuštaju opioide izravno u cerebrospinalni likvor i u živčane stanice kralježnice.

Posebna se pozornost pridaje istraživanju pravih indikacija za opioide te se smatra da su opioidi vrlo dobri za sanaciju bilo kakve boli uzrokovane karcinomima. Ako je bol izrazito teška, imaju primjenu u bilo kojoj fazi bolesti, ne samo u terminalnom stadiju, već možda i na početku. Smatram da ih treba davati koliko je potrebno te da nema limita u njihovoj primjeni sve dok se ne pojave nuspojave.

MEDIX: Kako odrediti kod kojih su pacijenata opioidi indicirani od početka bolesti?

PROF. KRESS: Kada postoji jaka bol, tada postoji i potreba za jakim lijekovima. Kada nesteroidni protuupalni lijekovi (engl. nonsteroidail antiinflammatory drugs, NSAID) ili slabi opiodi nisu dostatni, treba primjenjivati jake opioide. Dok god postoji bol, treba davati opioide.

MEDIX: Koje su glavne razlike među postojećim opioidima?

PROF. KRESS: Postoji niz opioida koje možemo primijeniti u terapiji. Klasični morfij se najdulje primjenjuje, ali nije uvijek najbolji izbor. Postoji niz opioidnih lijekovi koji se mogu dobiti izravno iz opijuma, poput kodeina i morfina, ali i puno sintetskih derivata. Endogeni opioidni peptidi i opioidni receptori nalaze se u neuronima središnjeg živčanog sustava kojima se prenose bolni impulsi, ali i u perifernom živčanom sustavu.

Opioidi se mogu podijeliti prema receptorskoj aktivnosti i prema porijeklu. Prema djelovanju na opioidne receptore djeluju kao čisti agonisti, parcijalni agonisti, miješani agonisti/antagonisti i čisti antagonisti. Prema porijeklu dijele se na prirodne (morfin, heroin, kodein, hidromorfon) i sintetske (metadon, fentanil...). Opioidni receptori su podijeljeni u tri glavna razreda: μ (mi), δ (sigma) i κ (kappa).

Većina opioidnih lijekova, čiji je glavni predstavnik morfin, selektivno djeluju na μ-receptore. To su opioidni agonisti koji vezanjem na opiodini receptor uzrokuju fiziološki učinak. Opioidni antagonisti se vežu na opioidne receptore i tako sprječavaju vezanje agonista, ili ga čak mogu istisnuti s receptora. Zbog toga opioidni antagonisti nemaju analgetski učinak. Primjer je nalokson, koji se i upotrebljava kod predoziranja opijatima. Parcijalni opioidni agonist ima slabiju intrinzičku aktivnost na receptoru nego agonisti te ima svojstvo najvećega mogućeg učinka, što znači da dodatno povišenje doze nema dodatni analgetski učinak.

Miješani agonist-antagonist, a primjer je pentazocin, primijenjen samostalno uzrokuje analgeziju, a u kombinaciji s agonistom djeluje antagonistično. Kod starijih bolesnika, koji imaju bubrežnu insuficijenciju, preporučuje se primjena buprenorfina, koji se primjenjuje kao flaster. Postoje i fentanilski flasteri te hidromorfon, koji ima bolje metaboličke karakteristike u odnosu na morfij.

Fentanilski flasteri se primjenjuju za liječenje umjerene do jake boli u bolesnika koji su redovito uzimali oralne opioide u propisanoj dozi tijekom barem jednog tjedna, nakon čega se smatraju tolerantnima na opioide. Neka istraživanja pokazuju i da transdermalni fetanilski flaster ima bolji učinak u liječenju jake boli od oralne primjene morfina, a djelovanje na kroničnu križobolju im se smatra podjednakim. Oksikodon se upotrebljava za liječenje jake boli. Nakon primjene per os ima bolju bioraspoloživost od morfina, a jednak analgetski potencijal.

MEDIX: Kakvo je vaše iskustvo s primjenom opioida u slučajevima nemaligne boli?

PROF. KRESS: Uloga opioidnih lijekova u liječenju težih oblika akutne boli je višekratno potvrđena, ali je pitanje njihove primjene kod bolesnika s kronično nemalignom boli još uvijek kontroverzno. U našoj praksi koristimo opioide i kod bolesnika koji ne boluju od karcinoma, ali tek kada drugi analgetici nisu uspjeli u kupiranju bolova.

Kod neuropatske boli primjerice prvi izbor predstavljaju gabapentin, anitkonvulzivi, triciklički antidepresivi, noradrenalin i inhibitori ponovne pohrane serotonina, a tek se kasnije razmišlja o opioidima. Pravilo za opioide je: što je bol u većoj mjeri nociceptivna, to je veća potreba za opioidima.

Metaanalize istraživanja kojima se proučavala terapija opioidima ne dulja od osam tjedana pokazale su značajno smanjenje na ljestvici boli kod bolesnika s neuropatskom boli, čak usporedivo s maksimalnim dozama gabapentina. Druge pak metaanalize pokazuju da su jaki opioidi poput oksikodona i morfina učinkovitiji od naproxena ili nortriptilina u liječenju kronične nemaligne boli, uključujući neuropatsku, nociceptivnu i miješanu bol.

Nasuprot tome, sistematizirani pregledi literature i metaanalize pokazuju da upotreba opioidnih analgetika kod kronične boli u leđima, u usporedbi s placebom i neopioidnim analgeticima, nije rezultirala značajnim poboljšanjem na skali boli.

MEDIX: Je li liječnike još uvijek strah ordinirati opioide?

PROF. KRESS: Liječnici su zabrinuti zbog mogućnosti ovisnosti, respiratorne depresije i legalnih restrikcija, no smatram da je to nepotrebno.

Istina je da 80% bolesnika na terapiji opioidima doživi barem jednu nuspojavu tijekom liječenja, a prekid terapije se događa u 40% slučajeva. S obzirom na njihovo djelovanje na specifične receptore u središnjem živčanom sustavu i perifernim tkivima poput zida crijeva, opioidi mogu uzrokovati nuspojave kao što su opioidima inducirana disfunkcija crijeva, s konstipacijom kao najčešćim simptomom. Ona često zna toliko zamarati pacijente da unatoč dobrom analgetskom djelovanju odustanu od terapije. Standardni laksativi su nažalost neučinkoviti u većine tih pacijenata, a znaju i uzrokovati dodatne nuspojave.

Problem se nastoji izbjeći stvaranjem novih opioidnih lijekova koji imaju drugačiji mehanizam djelovanja, a jedan od takvih je i tapentadol.

MEDIX: Koliko je ovisnost realan problem kod mlađih pacijenata s nemalignom boli?

PROF. KRESS: Dok god lijekove propisuju liječnici koji znaju što rade i dok god su propisani uz adekvatnu indikaciju i stroga pravila pri administriranju, problema nema. Tada je rizik vrlo, vrlo malen.

Važno je bolesnike intenzivnije pratiti na početku uvođenja opioidne terapije zbog toga što se pokazalo da je rizik razvoja nuspojava najveći upravno nedugo nakon početka terapije. Bolesnici koji primaju veće doze opioida istovremeno su pod većim rizikom predoziranja. Doze lijeka treba povećavati oprezno i ciljano, ovisno o jasnom funkcionalnom poboljšanju.

Da bi se maksimalno izbjegao nastanak nuspojava opioida, SZO preporučuje da se lijekovi primjenjuju na najučinkovitiji i bolesniku najprihvatljiviji način te da se frekvencija uzimanja lijekova za liječenje umjerene do jake boli unaprijed točno definira. Kod započinjanja terapije kronične boli savjetuje se postupni pristup, koji najprije uključuje primjenu neopioidnih lijekova i adjuvantne terapije, a tek zatim uvođenje blagih opioida (poput kodeina) u slučaju blage do umjerene boli, u kombinaciji s adjuvantnom terapijom i/ili neopioidima. Za umjerenu do jaku bol koja perzistira preporučuje se upotreba jakih opioida (poput morfina), u mogućoj kombinaciji s adjuvantnom terapijom i neopioidima. Željena doza opioida je ona koja postiže eliminaciju boli bez neželjenih nuspojava.

MEDIX: Spomenuli ste novu skupinu opioidnih lijekova s centralnim djelovanjem.

PROF. KRESS: Da, od nedavno je na tržištu dostupan i lijek tapentadol, agonist μ-opioidnih receptora te simultano i jak inhibitor ponovne pohrane noradrenalina. Pokazuje manje nuspojava dosad povezivanih uz opioidnu terapiju, s istim ili čak većim analgetičkim učinkom. Istraživanja su pokazala da je taj lijek dobar i u liječenju neuropatske boli u stanjima kao što su dijabetička polineuropatija i miješana neuropatskonociceptivna kronična križobolja. Nadamo se da će lijek zbog navedenog djelovati i na bolju suradljivost bolesnika.

MEDIX: Ima li mjesta za opioide u analgeziji kod jednodnevne kirurgije?

PROF. KRESS: Dakako. Respiratorna depresija, koje se mnogi boje, nije pitanje apsolutne doze. No samo oni koji znaju koristiti opioide ih i smiju koristiti.

MEDIX: Koji je lijek posebno pogodan za kirurške zahvate?

PROF. KRESS: Tramadol neće uzrokovati nikakve respiratorne sindrome. No u nekim oblicima postoperativne boli nije dovoljan. Tada se može koristi analgetska pumpa s morfijem, ili primjerice hidromorfonom, koju kontrolira bolesnik. Ukoliko se takva pumpa koristi na pravi način, nikakvo se predoziranje ne može dogoditi.

MEDIX: Koji je vaš stav o korištenju opioida za kupiranje boli tijekom poroda?

PROF. KRESS: Moguće je koristiti, ali treba biti svjestan i da je moguće uzrokovati respiratornu depresiju u novorođenčeta te treba biti vrlo oprezan. Kod poroda bih kao prvi izbor preporučio regionalnu anesteziju primijenjenu putem epiduralnih katetera.

MEDIX: Prošle su godine predstavljeni i rezultati velikog istraživanja o kvaliteti života bolesnika s kroničnom boli nakon godine dana terapije….

PROF. KRESS: Veliko istraživanje PainSTORY (Pain Study Tracking Ongoing Responses for a Year) provedeno je s ciljem praćenja utjecaja kronične boli na život bolesnika, a obuhvatilo je 294 bolesnika s kroničnom boli iz 12 europskih zemalja. Od svih bolesnika uključenih u istraživanje 83% je imalo propisanu analgetsku terapiju, a 30% je koristilo OTC lijekove, kao samostalnu terapiju ili u kombinaciji s propisanim lijekovima.

Istraživanje je pokazalo da je, unatoč tome što 95% bolesnika na terapiji i dalje osjeća umjerenu do jaku bol, terapija jačim opioidnim lijekovima propisana u samo 12% slučajeva, dok su slabiji opioidi primjenjivani u 25%, a neopioidni lijekovi u 43% slučajeva. Tijekom godinu dana u samo 23% bolesnika terapija je promijenjena jačim analgetikom. Unatoč velikom udjelu bolesnika koji su i dalje trpjeli bol, čak 64% ih je vjerovalo da uzimaju adekvatan lijek, a 58% ih je smatralo da se provodi sve što je moguće kako bi im se pomoglo.

Najčešće prijavljivana nuspojava koja je bila prisutna u skoro polovice bolesnika bila je konstipacija, a 49% od tih bolesnika je uzimalo opioidnu terapiju.

Šokantna je spoznaja da je većina bolesnika nakon godinu dana praćenja i dalje zarobljena u krugu boli, te većina njih gubi nadu i pada u depresiju. Zbog toga je vrlo važno da pacijente kontinuirano ispitujemo o učinku propisane terapije i adekvatno je korigiramo.

Smatra se da su opioidi vrlo dobri za sanaciju bilo kakve boli uzrokovane karcinomima. Ako je bol izrazito teška, tada imaju primjenu u bilo kojoj fazi bolesti, ne samo u terminalnom stadiju, možda čak i na početku, naglašava predsjednik Europske federacije međunarodnih društava za istraživanje boli, prof. dr. sc. Hans Kress 

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 16 Br. 89/90