Prof. dr. sc. Hajime Karasuyama: Otkriven novi mehanizam nastanka sistemske anafilaksije

Jedno od revolucionarnih otkrića na polju patofiziologije nastanka anafilaksije je ono postojanja alternativnoga imunološkog mehanizma koji se, za razliku od klasičnog puta koji uključuje mastocite, IgE i histamin, odvija posredovanjem IgG uz aktivaciju bazofila i otpuštanje faktora koji aktivira trombocite (eng. Platelet activating factor, PAF). To će otkriće zasigurno utjecati na prevenciju i liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka. Više o tome rekao nam je autor istraživanja, prof. Hajime Karasuyama povodom 1. kongresa hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa održanog početkom lipnja 2009. godine u Zagrebu 

 

Jedan od nekoliko vrhunskih svjetskih stručnjaka iz područja alergologije, prof. Hajime Karasuyama, svojim je predavanjima „Uloga bazofilnih granulocita u IgG posredovanoj anafilaksiji“ i „Dominantna negativna mutacija u genu za STAT3 – uzrok sindroma izrazito povećanog IgE“ uveličao ovogodišnji, prvi po redu Kongres hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa. Osim novog, alternativnog puta nastanka anafilaksije, prof. Karasuyama je tom prigodom predstavio i novootkriveni uzrok rijetkog sindroma izrazito povećanog IgE.

MEDIX: Prof. Karasuyama, što je u posljednje vrijeme otkriveno na području patofiziologije nastanka anafilaksije?

PROF. KARASUYAMA: Anafilaksija je akutna sistemska alergijska reakcija s poznatom i vrlo važnom ulogom mastocita u njenom nastanku. U dosad poznatom, klasičnom putu nastanka anafilaksije, mastociti su zajedno s imunoglobulinom IgE i histaminom predstavljali ključne čimbenike za nastanak anafilaksije.

Jedan od primjera nastanka anafilaksije mogu pružiti osobno s obzirom da sam i sam alergičar. Moje tijelo proizvodi IgE na određene peludi, a oni se zatim vezuju na površinu mastocita koji se nalaze u mukozi kože te se ponovnim ulaskom alergena, u mojem slučaju peluda, isti veže na IgE i potiče mastocit na otpuštanje kemijskih medijatora kao što je histamin koji djeluje na propusnost stijenke krvnih žila i uzrokuje simptome alergije kao što su curenje nosa i svrbež očiju. Takve lokalne reakcije nisu opasne za organizam, međutim u slučaju anafilakičkog šoka stvari su puno ozbiljnije jer zbog pojačane propusnosti krvnih žila dolazi do pada krvnog tlaka i zatajenja različitih organskih sustava.

Mehanizam nastanka alergijske reakcije se godinama vrlo detaljno proučavao, ali su najnovije studije na životinjama pokazale da alergijska reakcija nastaje čak i u odsutnosti mastocita, IgE imunoglobulina ili histamina. Takvi su rezultati istraživanja ukazali na činjenicu da postoji još jedan, alternativni put nastanka anafilaksije. Dosad još nije bilo poznato koje su sve stanice i na koji način uključene u taj alternativni put. Sa svojim timom suradnika na Sveučilištu u Tokiju otkrio sam da jednu od ključnih uloga u alternativnom putu nastanka anafilaksije imaju bazofili. Obuhvaćaju manje od 1% limfocita u perifernoj krvi te se često upravo iz tog razloga zanemarivala njihova uloga u različitim patofiziološkim mehanizmima.

S druge strane, odsustvo IgE protutijela neće spriječiti nastanak anafilaksije jer će njihovu ulogu preuzeti IgG protutijela. Samo u slučaju manjka obje vrste protutijela, IgE i IgG, neće doći do razvoja anafilaktičke reakcije. Za alternativni put nastanka anafilaksije važni su dakle bazofili i IgG protutijela, a umjesto histamina, nakon pojave alergena, aktivirani bazofili potaknuti imunološkim kompleksom alergena i IgG protutijela otpuštaju faktor aktivacije trombocita (engl. Platelet activating factor – PAF).

MEDIX: Kako se mogu praktično primijeniti te nove spoznaje?

PROF. KARASUYAMA: Trenutačno ljudi koji boluju od određenih alergija za smanjenje simptoma koriste antihistaminik. U novotkrivenom putu nastanka anafilaksije posredovane IgG protutijelima antihistaminici ne pokazuju terapijsko djelovanje s obzirom da se pri aktivaciji bazofila u tkivo umjesto histamina otpušta PAF. S druge strane, na temelju tih spoznaja mogli bismo proširiti spektar lijekova za terapiju anafilaksije uključivši u nju antagoniste PAF, koji u potpunosti mogu zaustaviti IgG posredovanu sistemsku anafilaksiju.

MEDIX: Kako možemo odrediti kojim će mehanizmom nastati anafilaksija u određenog pojedinca?

PROF. KARASUYAMA: U eksperimentalnim uvjetima je lako izolirati pojedine stanice i definirati put kojim se razvija anafilaktička reakcija. U stvarnom životu to nije tako jednostavno. Smatram da su oba puta simultano uključena u nastanak anafilaksije.

U slučaju da je pacijent već imao anafilaktičke napade na određeni alergen te je pod velikim rizikom ponovnog razvoja anafilaktičkog šoka, mogu se u smislu prevencije, osim dosadašnje primjene antihistaminika i steroida, primijeniti i antagonisti faktora koji aktivira trombocite. S obzirom da je kod nekih osoba možda dominantan IgE, a kod drugih IgG posredovani mehanizam nastanka anafilaksije, kombinacijom lijekova bi trebalo djelovati na oba patofiziološka mehanizma.

MEDIX: Kako objašnjavate rastuću incidenciju alergijskih bolesti u posljednjih nekoliko godina?

PROF. KARASUYAMA: Činjenica je da živimo u vrlo čistom okolišu, s mnogo manje infektivnih bolesti u odnosu na prije, pa to može biti jedan od uzroka promjena u našem imunološkom sustavu. Dostupna terapija za većinu alergijskih stanja je nažalost uglavnom simptomatska. Nadam se da će nam bolje razumijevanje mehanizma nastanka alergija u budućnosti omogućiti sprječavanje nastanka IgE ili IgG protutijela na određene alergene. Boljem liječenju će zasigurno pridonijeti detaljnije genetske analize i genska terapija. Odlično bi rješenje bilo cjepivo za specifične alergene.

MEDIX: Što mislite o primjeni različitih biljnih pripravaka koje ljudi koriste kao prevenciju alergija?

PROF. KARASUYAMA: Upitno je što se želi u organizmu postići različitim biljnim pripravcima. Treba imati na umu da kod alergija nije cilj ojačati imunološki sustav jer će time i alergijska reakcija biti jača, već naprotiv, na neki ga način umiriti.

Ako se s druge strane suprimira cijeli imunosustav, lako može doći do razvoja raka ili infekcija, što opet nije dobro rješenje. Idealno bi bilo razvoj alergijske reakcije na neki način kontrolirati na lokalnoj razini, ali još, nažalost, ne znamo kako.

MEDIX: Drugo Vaše predavanje održano na kongresu odnosilo se na uzroke sindroma izrazito povećanog IgE.

PROF. KARASUYAMA: Predavanje se odnosilo na primarnu imunodeficijenciju koja se zove hiper IgE sindrom. To je nasljedna primarna imunodeficijencija koja se očituje već u djece, a karakterizira je slaba funkcija imunološkog sustava. U tih pacijenata vrlo rano dolazi do istovremenog razvoja alergija i infekcija, što je vrlo zanimljiva pojava s obzirom da imunološki sustav s jedne strane pokazuje hiperreaktivnost, a s druge svojevrsnu imunosupresiju.

Novo se otkriće odnosi na pronalazak genske mutacije STAT 3 gena, inače odgovornog za međudjelovanje niza citokina. Još uvijek nažalost ne znamo kako su povezani takav genotip i njegov fenotipski izričaj. To je stanje vrlo rijetko i događa se u oko 1/1,000.000 stanovnika.

MEDIX: Kako se može dijagnosticirati hiper IgE sindrom?

PROF. KARASUYAMA: Prije nego što smo pronašli odgovorne gene, dijagnoza se uz puno muke postavljala klinički. Sindrom je prvi put opisan 1966. godine kao Jobov sindrom. Karakteristične značajke obuhvaćaju povišenu serumsku razinu IgE protutijela, rekurentne stafilokokne abscese kože i pluća te teški atopijski dermatitis. Na temelju abnormalnosti u skeletnom sustavu koje ponajviše zahvaćaju kosti i zube, dijagnoza se obično lakše postavljala u dobi 15-16 godina.

Alternativni imunološki mehanizam koji se, za razliku od klasičnog puta koji uključuje mastocite, IgE i histamin, odvija posredovanjem IgG uz aktivaciju bazofila i otpuštanje faktora koji aktivira trombocite, moglo bi se spriječiti primjenom antagonista faktora koji aktivira trombocite, ističe prof. Karasuyama, voditelj istraživačkog tima na Odjelu za imunu regulaciju na Tokijskom Medicinskom i stomatološkom fakultetu 

Ugledni svjetski znanstvenik prof. Hajime Karasuyama tijekom prva je četiri meseca 2009. godine objavio devet radova u časopisima koje citira baza Current Contents. Nekoliko dana po održavanju zagrebačkog kongresa Journal of Experimental Medicine, objavljuje novi rad njegovog tima pod naslovom „Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome“. Prof. Karasuyama član je Upravnog odbora Japanskog imunološkog društva te autor nekoliko patentiranih izuma: ljudska monoklonska protutijela za receptore pre-B limfocita, transgenični životinjski model za alergiju i metode njihovih korištenja i rekombinantni receptor protein za IL-2 

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 15 Br. 83