MEDIX, God. 27 Br. 149  •  Razgovor  •  Ginekologija HR ENG

Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani: Kontracepcija bez kompromisa

Lea Rukavina Kralj

U Opatiji je od 9. do 11. rujna 2021. godine, nakon velikog truda organizatora i uz pridržavanje svih epidemioloških mjera, održan 13. po redu kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi te 6. kongres Hrvatskog društva kliničkih embriologa s međunarodnim sudjelovanjem. Velika pozornost posvećena je aktualnoj temi cijepljenja protiv COVID-a 19 i mogućeg utjecaja cjepiva na trudnoću i njezino planiranje. Jedna od velikih novosti predstavljenih na kongresu je i novi tip kontracepcije koji uskoro dolazi na hrvatsko tržište; uza sve prednosti dosad prisutne kontracepcije, zbog nove estrogenske formulacije ne bi trebao imati ozbiljnijih nuspojava


 

U svom predavanju na 13. hrvatskom kongresu o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, održanom u Opatiji od 9. do 11. rujna ove godine, predsjednica kongresa, prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, predstavila je novi, obećavajući kombinirani oralni kontraceptiv, koji uz drospirenon sadrži i novi oblik estrogena – estetrol. Zbog svog tkivno-specifičnog učinka estetrol ima dug poluživot te povoljan hemostatski i metabolički profil, ne djeluje negativno na tkivo dojke i općenito se dobro podnosi. Više o trenutačnoj situaciji s korištenjem oralnih kontraceptiva u Hrvatskoj te načinu pravilnog postavljanja indikacija za određeni preparat u razgovoru za „Medix“ rekla je prof. dr. sc. Pavičić Baldani.

MEDIX: Koliko je u Hrvatskoj zastupljeno korištenje oralne hormonske kontracepcije kao načina sprečavanja neželjene trudnoće?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: U Hrvatskoj svega 9% žena reprodukcijske dobi koristi oralnu hormonalnu kontracepciju (OHK). U svijetu je hormonalna kontracepcija najčešći oblik zaštite od neželjene trudnoće. Hormonska se kontracepcija koristi iz dva osnovna razloga – jedno je sprečavanje neplanirane trudnoće, a drugo su terapijski učinci u mnogim stanjima poput sindroma policističnih jajnika, dismenoreje, obilnih menstruacija, endometrioze i dr. Dok se žene u Hrvatskoj rijetko odlučuju na OHK s ciljem kontracepcije, zbog straha od mogućih nuspojava, istovremeno ih bez problema koriste u terapijske svrhe. Informacije o mogućim nuspojavama žene najčešće dobivaju s interneta i od prijatelja, a znanstveno su neutemeljene.

 

S estetrolom se uklanja rizik venskih tromboza i postiže blokada membranskih receptora odgovornih za djelovanje estrogena na proliferaciju dojke pa je njegov učinak na dojku antiproliferativan i zapravo protektivan. Time se zadržavaju svi pozitivni učinci dosadašnjih kontraceptiva, a izostaju ozbiljnije nuspojave – ističe prof. Pavičić Baldani

Što se tiče tržišta kontracepcije, najzastupljeniji su preparati s etinil-estradiolom. To je sintetski estrogen kojem je radi produljenja inače brze biorazgradivosti dodana etinilna skupina. U suprotnom bi prirodni estrogen do ciljnih tkiva došao u koncentraciji od samo 5%. Dodavanje etinilne skupine s druge je strane povećalo rizik venskih tromboza u korisnica oralne kontracepcije i uzrokovalo potencijalno veću proliferaciju stanica dojke pa je uvijek potreban određeni oprez.

Manji rizik za ta stanja imaju preparati sa 17-beta-estradiolom, a to su trenutačno svega dva kontraceptiva na tržištu. Problem koji se javlja, kao što sam već spomenula, jest niska bioraspoloživost. Posljedično do endometrija dolaze vrlo niske razine estrogena. Na endometriju tada izostaje učinak estrogena u proliferaciji i dominira progestagenska sastavnica koja dovodi do atrofije endometrija, što klinički rezultira spottingom, nepravilnim krvarenjima ili amenorejom, čestim razlozima za odustajanje od kontracepcije. Tako zapravo ti „zdraviji“ kontraceptivi, s nižim rizikom nastanka venske tromboze, boljom podnošljivošću i manjim utjecajem na dojku, češće kao nuspojavu imaju nepravilna krvarenja zbog kojih žene odustaju od kontracepcije.

MEDIX: U predavanju ste govorili o novom preparatu koji predstavlja tzv. kontracepciju bez kompromisa. O čemu se točno radi?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: Novost na hrvatskom tržištu je kontraceptiv s estetrolom – fetalnim estrogenom – za koji se smatra da će potpuno zamijeniti proizvodnju etinil-estradiola. Estetrol je, naime, prvi estrogen koji ima tkivno-specifično djelovanje, što znači da se veže za estrogen alfa-stanične receptore, čime se zadržava pozitivni učinak estrogena na kontrolu staničnog ciklusa, raspoloženje, neuroprotektivnost, vaskularnu protektivnost i ateroprotektivnost.

S druge strane, inhibira membranske estrogenske receptore, čime izostaje učinak estrogena na hepatocite, a time i stimulacija čimbenika koagulacije i rizik venskih tromboza. S obzirom da su membranski receptori odgovorni i za učinak estrogena na proliferaciju dojke, njihovom se inhibicijom postiže antiproliferativni učinak pa se smatra da će takav estrogen zapravo postizati protekciju karcinoma dojke. Zbog toga se kaže da prvi put imamo kontracepciju bez kompromisa.

Dosadašnji kontraceptivi su osim smanjenja rizika neželjenih trudnoća imali i niz drugih protektivnih učinaka; pokazalo se, naime, da smanjuju rizik od kardiovaskularnih bolesti, rizik osteoporoze, rizik od mioma, rizik endometrioze, više od 50% smanjuju rizik karcinoma endometrija, za 80% smanjuju rizik karcinoma jajnika te za 40% smanjuju rizik karcinoma kolona. Jedini rizik koji su povećavali bio je rizik venskih tromboza ili u blagoj mjeri, iako nikad nije apsolutno dokazano, rizik karcinoma dojke.

S estetrolom se uklanja rizik venskih tromboza i postiže blokada membranskih receptora odgovornih za djelovanje estrogena na proliferaciju dojke pa je njegov učinak na dojku antiproliferativan i zapravo protektivan. Time se zadržavaju svi pozitivni učinci dosadašnjih kontraceptiva, a izostaju ozbiljnije nuspojave.

MEDIX: Je li potrebno mijenjati tip kontracepcije ovisno o dobi pacijentice?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: Ako žena nema kontraindikaciju za hormonsku kontracepciju i dobro je podnosi, onda ju ne treba mijenjati do menopauze. U Hrvatskoj, gdje dosta žena puši, vrlo česta kontraindikacija za kontracepciju je zapravo pušenje u dobi iznad 35. godine jer tada raste rizik od arterijskih tromoboza. Tako da se kontracepcija ukida primarno zbog pušenja, ne zbog dobi.

MEDIX: Postoje li pretrage koje bi prije uzimanja kontracepcije mogle uputiti na povećani rizik nastanka tromboembolije?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: Nikada u povijesti kontracepcije nisu izašle niti jedne smjernice koje bi preporučivale bilo kakvu obradu prije korištenja oralne hormonske kontracepcije osim, naravno, u populaciji žena koje imaju neke druge bolesti. Ne postoji niti jedna pretraga na koju trebamo uputiti pacijenticu prije kontracepcije da bi se predvidio neki određeni rizik.

Rizik venskih tromboza može se odrediti jedino detaljnom osobnom i obiteljskom anamnezom, pri čemu pacijentice s venskom trombozom u osobnoj anamnezi ili spontanom venskom trombozom prije 40. godine kod bliskih srodnika treba uputiti na daljnju obradu u smislu hereditarne trombofilije.

Niti koagulogram ni određivanje rezistencije na aktivirani protein C (APC rezistencija) neće moći predvidjeti vensku trombozu jer će do njihove promjene doći tek nakon nastanka patološkog procesa. Čak je i kod žena s mutacijom Faktora V Leiden, kada govorimo o hereditarnoj trombofiliji, koagulogram u normalnom stanju najčešće sasvim uredan.

Kod nas su liječnici u velikom strahu od venske tromboze, ali treba se prisjetiti da do venske tromboze dolazi tek kada se zatvara Virchowljev trijas; oštećenje endotela, venska staza i sinteza prokoagulatnih čimbenika. Istina je da i kontracepcija, kao i endogeno stvoreni estrogen, ima prokoagulatni učinak, međutim, istovremeno štite krvne žile i ne utječu na vensku stazu. Čak i laboratorijska promjena čimbenika koagulacije, bez istovremene venske staze i oštećenja epitela, neće dovesti do nastanka tromboze.

Pogledate li upute o lijeku, u kontraindikacijama za hormonsku kontracepciju su bolesti koje imaju oštećenje endotela poput lupusa ili dijabetesa s oštećenjem epitela.

U određenim zemljama, poput Engleske i SAD-a, pacijenti sami kupuju kontracepciju po želji te se prepušta njima samima da nakon proučavanja uputa o lijeku zaključe imaju li kontraindikaciju ili ne.

MEDIX: Treba li prekinuti OHK prije cijepljenja protiv COVID-a 19?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: Ne treba prekidati OHK prije cijepljenja. Na početku smo bili oprezni jer nismo znali potenciraju li cjepiva protrombotski učinak estrogena pa smo parovima koji su planirali IVF umjesto peroralno primijenjenih estrogena primjenjivali transdermalno primijenjene s obzirom na njihov manji protrombotski potencijal, ali OHK nikada nismo preporučivali prekidati, osim ako je pacijent obolio od teškog oblika COVID-a.

MEDIX: Koliko se često u Hrvatskoj žene odlučuju na produljeni režim kontracepcije?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: Produljeni režim se u Hrvatskoj jako rijetko koristi. Takav je režim klasičnih kontraceptiva, bez pill-free intervala, osmišljen primarno radi komfora žene kako bi se smanjio broj krvarenja tijekom godine. Podrazumijeva tri mjeseca korištenja aktivnih tableta, nakon čega je tijekom četiri dana smanjena doza estrogena i krvarenje nastupa svaka četiri mjeseca. Prema takvom su pristupu sve otvorenije mlađe generacije, kao i žene kojima je taj režim pogodan iz terapijskih razloga. Produljeni režim će terapijski djelovati kod žena s obilnim ili bolnim menstruacijama te predmenstruacijskim migrenama.

MEDIX: Kroz neke bi se metaanalize moglo zaključiti da većina kontraceptiva ima slično djelovanje u pojedinim terapijskim indikacijama, poput sindroma policističnih jajnika ili endometrioze. Je li to istina?

PROF. PAVIČIĆ BALDANI: Kod policističnih jajnika i endometrioze važno je uzeti u obzir da su to kronične bolesti koje zaista treba liječiti. Najvažnija je suradljivost pacijentice, odnosno da se ona u konačnici dobro osjeća i da je zadovoljna. Zbog toga je važno u razgovoru sa ženom prije uvođenja kontracepcije shvatiti kako se ona osjeća tijekom svoga menstruacijskog ciklusa.

Treba uzeti u obzir sve promjene koje pacijenticu smetaju – od eventualnih promjena raspoloženja, razdražljivosti, zadržavanja tekućine, do promjena na koži i sl. Uvidom u način reakcije na endogene hormonske promjene moći ćemo prepoznati koji bi kontraceptiv najbolje odgovarao. Ako se, na primjer, pacijentica žali na napetost dojki – mastodiniju – znači da je preosjetljiva i na svoje estrogene. Treba joj uvesti ultranisko dozirani preparat kojim će se postići niža koncentracija estrogena nego u normalnom menstruacijskom ciklusu.

Tugaljiva raspoloženja pred menstruaciju obično su uzrokovana padom serotonina koji uvijek prati pad estrogena pa ćemo takvoj pacijentici dati kontracepciju sa standardnom dozom estrogena. Takvih primjera ima mnoštvo; stoga je danas, uostalom, kao i u cijeloj medicini, trend individualnog odabira hormonske kontracepcije.

Nikako ne smatram da su svi kontraceptivi isti. Metaanalize mogu davati dojam da su svi isti po djelovanju zato što postoji velika mogućnost biasa i heterogenosti istraživanja pa iz njih ne možemo donijeti konkretan zaključak. Zbog treba biti oprezan u tumačenju. Zaključke možemo donositi jedino iz istraživanja koja su radila head-to-head usporedbu dva različita kontraceptiva u određenoj populaciji pacijenata s istom bolesti i uparenih po istim fizičkim parametrima.

Kada se uspoređuju istraživanja napravljena isključivo na PCOS pacijenticama, vidi se da antiandrogeni kontraceptivi imaju mnogo bolji učinak na ono što te pacijentice najviše muči, a to su akne i hirzutizam. Tako se pacijenticama s PCOS-om, koje u startu imaju sklonost dislipidemiji, sigurno neće propisati levonorgesterel kao androgeni kontraceptiv koji povisuje LDL i spušta HDL kolesterol već se valja odlučiti za kontraceptive koji ne oponiraju dobrom učinku estrogena, a to su antiandrogeni kontraceptivi.

Slično je i kod endometrioze, koja je upalna bolest. Upravo se head-to-head istraživanjima pokazalo da dienogest ima najbolji učinak u liječenju endometrioze zbog svoga protuupalnog učinka.