Prof. David Hosking: Novosti u liječenju metaboličkih bolesti kostiju

Među endokrinološkim temama obrađivanim na kongresu posebna je pozornost bila posvećena metaboličkim bolestima kostiju te novim lijekovima koji se koriste u liječenju. Predavanje „Recent advances in the treatment of metabolic bone disease“ održao je prof. David Hosking, stručnjak sa Sveučilišta u Nottinghamu, ujedno i gostujući profesor Sveučilišta u Zagrebu. U razgovoru za „Medix“ prof. Hosking je rekao više o novostima na polju kontrole osteoporoze i metabolizma kalcija, te objasnio dvojbe prisutne uz liječenje bisfosfonatima, koji još uvijek predstavljaju zlatni standard u liječenju osteoporoze. 

 

MEDIX: Prof. Hosking, u predavanju o metaboličkim bolestima kostiju posebno ste se osvrnuli na hiperparatireoidizam i njegovo liječenje.

PROF. HOSKING: Hiperparatireoidizam je hiperaktivnost jedne od četiriju paratiroidnih žlijezda. Nakon dijabetesa i bolesti štitnjače, to je treća najčešća endokrinološka bolest. Problem je što se priroda bolesti promijenila i tijekom posljednjih 30 godina postala mnogo blaža bolest. Kada sam bio student medicine, glavni simptomi bolesti bili su bubrežni kamenci, patološke frakture i abdominalni bolovi. Danas oko 80% oboljelih ima blagu asimptomatsku bolest, što zapravo predstavlja dilemu u svezi s liječenjem. Dosad je jedini mogući tretman bio kirurški, a ako postoji blaga bolest bez simptoma, malo je vjerojatno da se želi operacija na vratu. Ako tijekom rutinskog skrininga liječnik ustvrdi povišen kalcij te da je operacija potrebna, pacijent ne bi baš bio zadovoljan, posebno ako se istovremeno osjeća dobro.

Postoji novi, konzervativni način liječenja. Zove se Cinakalcet i trenutačno ga proizvodi Amgen. Taj novi lijek mijenja način na koji paratiroidna žlijezda detektira razinu kalcija u krvi. Djeluje kao kalcimimetik, što znači da paratiroidnoj žlijezdi signalizira da je razina kalcija u krvi mnogo viša nego što uistinu jest kako bi paratiroidna žlijezda lučila manje parathormona i smanjila resorpciju kalcija. Za sada nema rezultata dugoročnih studija, no lijek se pokazao vrlo učinkovit kod pacijenata koji su imali vrlo teške oblike hiperparatiroidizma, ali iz različitih razloga nisu mogli biti podvrgnuti operaciji. Kod takvih pacijenata lijek učinkovito smanjuje razinu kalcija u organizmu, koja je inače vrlo opasna za pacijenta.

Ne mislim da bi lijek trebao biti namijenjen pacijentima s blagom asimptomatskom bolesti, i to iz jednostavnog razloga – skup je. No lijek predstavlja odlično rješenje za istinski bolesne pacijente.

MEDIX: U predavanju ste govorili i o bisfosfonatu zoledronskoj kiselini. Koje su indikacije za njenu primjenu?

PROF. HOSKING: Postoje samo dva prava uzroka hiperkalcijemije: hiperparatiroidizam te maligni tumor koji je metastazirao na kosti. Znamo da kada se malignom proširi na kosti njegove stanice proizvode hormon sličan parathormonu – paratiroid-vezani peptid (engl. parathyroid hormone-related peptide, PTHRP), a oba ta hormona djeluju na isti receptor. Iako su strukturom različiti, jedan ima 84 aminokiseline, a drugi 141 aminokiselinu, prvih devet aminokiselina su iste, a to je slijed kojim se hormoni vežu na receptor.

To je važan mehanizam u metastatskom širenju na kosti zato što 80% malignoma proizvodi PTHRP, što potiče osteoklaste na osteolizu i omogućava tumoru širenje kostima. Osteoklasti oslobađaju citokin koji potiče tumorski rast, TGF beta (engl. tumor growth factor). Vrlo dobar primjer su stanice tumora dojke koje proizivode PTHRP, koji potiče osteoklaste, koji pak luče TGF beta, što potiče karcinogenezu i u konačnici nastaje circulus vitiosus. Taj zatvoreni krug može se blokirati vrlo potentnim bisfosfonatom zoledronskom kiselinom, koja onemogućava širenje tumorskih stanica na kosti i osteolizu. Dakle, učinak je ne samo u održavanju visoke razine kalcija već i sprječavanju tumorskog rasta.

MEDIX: U kojem stadiju tumora se može primjenjivati zolendronska kiselina?

PROF. HOSKING: Većina pacijenata koji će dobiti taj lijek već ima bolest proširenu na kosti, ali se intenzivno razmišlja i o davanju bisfosfonata ljudima koji su pod rizikom širenja raka na kosti. To se može procijeniti analizom tumorskih stanica. Korist primjene lijeka je što se izbjegavanjem širenja tumora na kosti i patoloških fraktura održava kvaliteta života u raširenoj bolesti, iako nažalost ne djeluje na metastatsko širenje na meka tkiva.

MEDIX: Koliko je dugo lijek na tržištu?

PROF. HOSKING: Zoledronatna kiselina se koristi posljednjih nekoliko godina. Proizvođač nije htio da se isti lijek koristi kao lijek protiv raka i lijek za liječenje osteoporoze, te je na tržištu Zometa, kao lijek protiv širenja raka na kosti, i Aclasta, koja se koristi u terapiji osteoporoze. Doze su 5 mg za osteoporozu i 4 mg za protutumorski lijek. Pogodno je što se kod osteoporoze radi o jednogodišnjoj intravenskoj injekciji, što dakako poboljšava suradljivost pacijenata.

MEDIX: Na tržištu se za terapiju osteoporoze pojavio još jedan lijek, koji je strukturom zapravo monoklonsko antitijelo.

PROF. HOSKING: Još je jedan lijek koji blokira signalizaciju koja potiče funkciju osteoklasta, denusomab. S obzirom da se radi o monoklonalnim antitijelima, daje se subkutano dvaput godišnje. Pogodna činjenica kod antitijela jest da ukoliko se primijeni veća doza, dulje traju, što nije slučaj s ostalim lijekovima kod kojih veća doza znači jači učinak. Doza je 3 mg/kg, odnosno oko 60 mg dvaput godišnje. Mnogo obiteljskih liječnika nije sklono davanju intravenskih lijekova; za njih je pogodnije davati lijekove subkutano. Zoledronatna kiselina i denusomab isto tako pomažu u praćenju pacijenata jer ako pacijenti ne dođu na davanja injekcije, znamo da terapiju nisu ni dobili.

MEDIX: A nuspojave?

PROF. HOSKING: S obzirom da se kod denusomaba radi o monoklonskom antitijelu, postoji zabrinutost za razvoj infekcija. No do sada nisu objavljene. Još jedna prednost denusomaba jest što prestankom njegova uzimanja prestaje i njegov učinak, što nije slučaj s bisfosfonatima koji se skladište u kosti.

MEDIX: Je li jednostavan prijelaz na tu terapiju?

PROF. HOSKING: Dakako, jedan se dan može uzimati alendronat, što je najuobičajenija terapija, a idući dan prijeći na zoledronsku kiselinu ili denusomab.

MEDIX: Mogu li se navedeni lijekovi koristiti istovremeno?

PROF. HOSKING: To dosad još nitko nije istraživao. U svakom slučaju, bilo bi izrazito skupo i nitko ne zna se bi li bilo i učinkovitije. Iako je poznato da se primjenom tih lijekova postiže supresija osteoklasta, velik problem predstavlja još uvijek prisutna dilema vezana za njihovu učinkovitost u zalječivanju prijeloma.

MEDIX: Ima li novosti u liječenju prijeloma vezanih uz ostoporozu?

PROF. HOSKING: Kao što možemo davati kalcimimetik, isto tako možemo davati i kalcilitik, koji potiče lučenje parathormona. Parathormon se koristi u terapiji osteporoze zato što fluktuacija njegove razine u krvi stimulira osteogenezu. Dok je davanje parathormona vrlo skupo i treba ga davati injekcijama, kalcilitik se može dati per os.

Kao novost treba spomenuti i inhibitore katepsina K. Naime, osteoklasti prilikom osteolize luče vodikove ione, koji razgrađuju minerale, te proteolitički enzim katepsin K, koji razgrađuje proteine. Inhibicijom tog enzima se dakako smanjuje resorpcija kostiju. Zanimljivo je da se iz kostiju prilikom osteolize luče tvari koje promoviraju osteogenezu. Izgleda da se u ranim fazama lučenja katepsina oslobađaju faktori rasta, što nije u tolikoj mjeri smanjeno djelovanjem katepsinskih inhibitora, koliko djelovanjem bisfosfonata.

Korištenjem tih lijekova se uz blokadu resorpcije kosti ne ometa osteogeneza tijekom najmanje tri godine, dok prilikom korištenja bisfosfonata dolazi do smanjenja poticanja osteogeneze. S bisfosfonatima podizanje mase kostiju ne traje dulje od tri godine, dok se s katepsinskim inhibitorima to razdoblje može produljiti na tri godine i više. Studije o učinkovitosti lijeka traju četiri godine, ali će biti produljene. Baš je nedavno počela velika studija o njegovoj učinkovitosti na prijelome kostiju, koja uključuje oko 3000 ispitanika.

MEDIX: U organizmu postoje raznovrsni katepsini koji sudjeluju u fiziološkim reakcijama. Koje su moguće nuspojave inhibitora katepsina K?

PROF. HOSKING: Originalni inhibitori katepsina su bili kiseli te su se akumulirali u lizosomima. To je uzrokovalo promjene na koži, konkretno promjene nalik sklerodermi, što je dovelo i do njegova povlačenje s tržišta. Prednost novog oblika lijeka je što je neutralan i ne akumulira se u lizosomima. U studiji koju sam spomenuo zasad nisu objavljene kožne nuspojave. Bilo je i spomena o povećanoj incidenciji uroinfekata, no je li uistinu tako, želimo utvrditi kliničkim studijama.

MEDIX: U posljednje se vrijeme spominje i rizik atipičnih prijeloma kostiju u osoba na terapiji bisfosfonatima.

PROF. HOSKING: Kako sam dao ohrabrujuće vijesti, moram nešto reći i o negativnim stranama tih lijekova. Primijećeno je da se prilikom terapije bisfosfonatima povećava rizik za stres frakture dijafize femura. Teško je utvrditi je li rizik vezan uz terapiju ili uz činjenicu da su to osobe koje imaju osteoporozu te stoga i zbog bolesti povišen rizik.

U razjašnjavanju dileme služila je usporedba učestalosti između subtrohanternih prijeloma i tipičnih prijeloma zgloba kuka te su istraživanja pokazala da se duljom terapijom bisfosfonatima smanjuje rizik za obje vrste prijeloma. Ako su atipični prijelomi uzrokovani bisfosfonatima, broj tipičnih prijeloma zgloba kuka bi padao, dok bi broj atipičnih rastao, što nije slučaj. Činjenica je da je kod osoba starijih od 80 godina prijelom zgloba kuka u 20% slučajeva smrtonosan, a u 50% slučajeva podrazumijeva gubitak mobilnosti. U bolesnika s osteoporozom je pojavnost prijeloma općenito vrlo visoka, pa primjerice kod žena starijih od 50 godina iznosi 50%. Terapija bisfosfonatima uvelike smanjuje rizik prijeloma zgloba kuka te smatram da korist od terapije u velikoj mjeri nadmašuje rizike. Samo 7% atipičnih prijeloma zgloba kuka se javlja kod pacijenata na terapiji s bisfosfonatima.

Isto tako, među kolegama postoji sumnja da, s obzirom da bisfosfonati iritiraju donji kraj jednjaka, oni mogu uzrokovati karcinom jednjaka. Nitko ne zna točan mehanizam, no sumnja se da je riječ o intestinalnoj metaplaziji kakva se javlja kod Barettovog jednjaka. Incidencija je 1:1000 kod osoba starijih od 70 godina. Postoji i dokumentirana komplikacija da izvađeni zub kod pacijenta liječenih bisfosfonatima dugo ne zarasta, no učestalost je 1 na 100.000 liječenih pacijenata godišnje. Mislim da je u usporedbi s dobrim vijestima rizik stvarno malen.

MEDIX: Koja je prava indikacija za propisivanje bisfosfonata?

PROF. HOSKING: To je vrlo dobro pitanje zato što pojedini liječnici imaju naviku propisivati bisfosfonate preventivno, pa se dogodi da pacijent koji nema osteoporozu dobije atipični prijelom femura. FRAX (Fracture Risk Assesment) je tablica koja na temelju faktora rizika izračunava vjerojatnost da osoba dobije prijelom. Tom bi se tablicom trebao rukovoditi svaki liječnik koji liječi bolesnika s osteoporozom, kako u svijetu, tako i u Hrvatskoj.

O najnovijem i najjačem poznatom bisfosfonatu - zolendronatnoj kiselini - u svom je predavanju govorio prof. dr. sc. David Hosking. Lijek postoji u obliku infuzijske otopine, primjenjuje se jednom mjesečno, a koristi za liječenje maligne hiperkalcijemije i prevenciju skeletalnih incidenata u bolesnika s metastazama tumora prostate, pluća, dojke, bubrega i multiplog mijeloma u kostima 

Za propisivanje bisfosfonata potrebno je postaviti prave indikacije. Pojedini liječnici imaju naviku propisivati bisfosfonate preventivno, pa se dogodi da pacijent koji nema osteoporozu dobije atipični prijelom femura. FRAX (Fracture Risk Assesment) tablica je koja na temelju faktora rizika izračunava vjerojatnost da osoba dobije prijelom. Tom bi se tablicom trebao rukovoditi svaki liječnik koji liječi bolesnika s osteoporozom, kako u svijetu, tako i u Hrvatskoj, istaknuo je prof. Hosking 

 


Članak u cijelosti pročitajte u tiskanom izdanju: MEDIX, God. 16 Br. 89/90