Medix, God. 14 Br. 78 •Sponzorirana reportaža • • 15.10.2008

Oktenidin dihidroklorid C36H62N4*2HCl – inovativni antimikrobni pripravak za topikalnu primjenu na koži, sluznici i ranama

Oktenidin dihidroklorid jedinstveni je antimikrobni lijek koji pokazuje širok spektar antimikrobne učinkovitosti protiv gram-pozitivnih i gramnegativnih bakterija i gljiva te snažno rezidualno djelovanje na kožu koje je vidljivo i 24 sata nakon primjene. Toksikološki, ne predstavlja rizik u smislu akutne, subkronične ili kronične toksičnosti, kancerogenosti, reproduktivnih sposobnosti, nadražaja i alergičnosti. Zbog zavidne antimikrobne učinkovitosti i kompatibilnosti s tkivom, smije se koristiti kod različitih kožnih primjena koje zahtijevaju brzo djelovanje i dugotrajnu učinkovitost. Primjeri su dezinfekcija kože kod pacijenata koloniziranih s MRSA, liječenje akutnih i kroničnih rana s jakim infekcijama ili lokalno inficiranima patogenim bakterijama te njega mjesta na kojima su uvedeni centralni venozni kateteri

Preuzmite članak u PDF formatu ovdje

OGLAS

Antimikrobni lijekovi za primjenu na koži obično se koriste za dezinfekciju kože, sluznice i otvorenih rana. Cilj bilo kakvog antimikrobnog liječenja s primjenom na koži je sljedeći:

profilaktičko smanjenje rizika neželjene kolonizacije bakterija te na taj način smanjenje rizika od infekcije u situacijama kada je njeno postojanje za pretpostaviti. To uključuje npr. kateterizaciju mokraćnog mjehura, kao i kirurški izloženih ili otvorenih područja tijela, uključujući rane
profilaktičko smanjenje rizika transmisije patogena, npr. zaštita novorođenčeta od infekcija patogenima koji mogu kolonizirati rodnicu tijekom rađanja (Candida spp., group-B streptococci, ali također HIV ili Herpes genitalis virus) ili transmisija Meticilin-rezistentnog S. aureus (MRSA) ranama koloniziranim tim bakterijama rezistentnim na antibiotik.

Uz te profilaktične ili preventivne primjene, antimikrobske se tvari mogu također upotrijebiti kao lokalni lijekovi u liječenju simptoma uzrokovanih npr. lokalnim bakterijskih infekcijama rana, čime se izbjegavaju potencijalne nuspojave uzrokovane sistemskim djelovanjem antibiotika.

S obzirom na djelomično lošu reputaciju iz povijesti, suvremeni antiseptici trebaju udovoljiti sljedećim zahtjevima:

široki spektar antimikrobnog djelovanja
brzi početak djelovanja
organske tvari (npr. krv, proteini, mucin) ne bi trebale uzrokovati pad učinkovitosti
rezidentni učinak nakon primjene
sprječavanje bakterijske rezistencije
toksikološka sigurnost pri opetovanoj primjeni ili na dulji rok
bez lokalnih nadražaja
bez negativnog utjecaja na zacjeljenje Rana
nikakav ili niski senzibilizacijski Potencijal
niska perkutana apsorpcija
bez ikakvih sistemskih nuspojava.

Svojstva oktenidin Dihidroklorida

Zahvaljujući posebnoj sposobnosti prianjanja i formiranja složenih cjelina s kemijskim sastojcima stanica i čitavim stanicama mikroorganizama, oktenidin dihidroklorid (u daljnjem tekstu oktenidin) može se smatrati jedinstvenim antimikrobnim lijekom koji djelovanje očituje u vidu necitotoksičnih složenih cjelina. Stoga se ne smije smatrati tipičnim antiseptikom kao što su kloroheksidin ili PVP jod. Oktenidin pokazuje osobine pozitivno nabijenih (kation-aktivnih) kemijskih spojeva. Međutim, za razliku od kloroheksidina i benzalkonijevog klorida, pripada potpuno drugačijem razredu kemikalija: bispyridinaminima. Stoga oktenidin pokazuje jedinstvena svojstva neuobičajena za ostale kationske antiseptike.

Oktenidin pokazuje široki spektar antimikrobne učinkovitosti protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija te gljiva. Oktenidin pokazuje snažno rezidualno djelovanje na kožu koje je vidljivo i 24 sata nakon primjene. Pokazalo se da mehanizmi za koje se zna da izazivaju rezistenciju prema ostalim kationski aktivnim antimikrobnim lijekovima ne vrijede za oktenidin. Toksikološki, oktenidin je opširno opisan te ne predstavlja nikakav rizik u smislu akutne, subkronične ili kronične toksičnosti, kancerogenosti, reproduktivnih sposobnosti, nadražaja i alergičnosti.

Oktenidin se ne apsorbira kroz neoštećenu ili oštećenu kožu te stoga nije sistemično raspoloživ. Zbog zavidne antimikrobne učinkovitosti i kompatibilnosti s tkivom, oktenidin se smije koristiti kod različitih kožnih primjena koje zahtijevaju brzo djelovanje i dugotrajnu učinkovitost. Primjeri takvih primjena su dezinfekcija kože kod pacijenata koloniziranih s MRSA, liječenje akutnih i kroničnih rana s jakim infekcijama ili lokalno inficiranima patogenim bakterijama te njega mjesta na kojima su uvedeni centralni venozni kateteri.

Prema tome, oktenidin je stabilan u različitim fizičkim i kemijskim uvjetima te ne naginje hidrolizi. Testovi stabilnosti pokazali su da je oktenidin stabilan u pH području od 1,6 do 12,2. Nije osjetljiv na svjetlo i može se sterilizirati u vodenoj otopini do temperature 130°C bez gubitka kvalitete ili smanjenja učinkovitosti (Harke, 1989.). Bez mutagenskog je, genotoksičnog ili karcinogenetskog potencijala – bez embrionalne toksičnosti.

Antimikrobna učinkovitost

Antiseptični učinci četiri komercijalna antiseptika i 3% hidrogen peroksida uspoređeni su temeljem organizama za testiranje S. aureus, E. faecium, P. aeruginosa i E. coli u kvantitativnom sustavu ispitivanja suspenzije bez proteinskog opterećenja kao i u prisutnosti različitih kombinacija posredničkih tvari (npr. krv, proteini, sluznica) s vremenom kontakta do 10 min. Protiv svih testiranih organizama pripravak sa sadržajem oktenidina postigao je log redukcije >6 unutar 30 sekundi u odsutnosti posredničke tvari.

U prisutnosti posredničkih tvari zabilježene su log redukcije >5 nakon 1 minute kontakta, što je naznaka izrečene antiseptičke učinkovitosti protiv relevantnih patogena in vitro u kombinaciji s posredničkim tvarima relevantnim na ranama ili na sluznicama. Antiseptička učinkovitost klorheksidina, PVP joda i oktenidina uspoređena je neovisno o proteinskom opterećenju, dok su antiseptici s cetilpiridiniumkloridom i s još više hidrogenskog peroksida bili puno manje učinkoviti in vitro (Pitten i sur., 2003).

Primjeri nekih kliničkih primjena

Kontrola infekcije rana. U prospektivnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji koja je uključila 47 pacijenata, antimikrobna učinkovitost i lokalna tolerancija 0,1% oktenidina sa sadržajem vodene otopine uspoređena je s Ringer otopinom u primjeni na inficirane kronične vrjedove. Pripravak je stavljan svakodnevno na ranu u razdoblju od 4 tjedna. Zacjeljenje rane je procijenjeno na temelju vizualnih znakova infekcije (npr. crvenilo, oedema/nateknuće, limfangitis), granulacija, fibrinozni sloj i planimetrijsko mjerenje područja rane. Primjena otopine oktenidina značajno je povećala granulaciju (p=0,014 PP analiza, 0,034 ITT analiza; jednostrani testovi). Negativnih reakcija je bilo rijetko, i to u obje grupe. I kao zaključak, primjenom na lokalno inficirane kronične rane oktenidin je brzo smanjio znakove infekcije, što je rezultiralo povećanjem granulacije u usporedbi s Ringer otopinom. Oktenidin nije usporio zacjeljenje rane u usporedbi s Ringer otopinom (Vanscheidt i sur., 2005).

U kliničkim uvjetima ovog ispitivanja, in vitro citotoksičnost otopine za testiranje nije negativno utjecala na klinički rezultat.

Njega mjesta uvođenja CVC-a

Kod dvostruko slijepog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja istraženi su učinkovitost i tolerancija dvije antiseptičke otopine na bazi alkohola koje se mogu kupiti u ljekarnama za pripremu i njegu mjesta uvođenja centralnog venoznog katetera (CVC) (Dettenkofer i sur., 2006.). Jedna je otopina sadržavala oktenidin. Ispitivanje je provedeno u hematološkim odjelima sveučilišne klinike te jednom kirurškom odjelu. Odrasli pacijenti s netuneliranim CVC-om uključeni su kao potencijalni sudionici nakon davanja obaviještenog pristanka te nasumce dodijeljeni različitim režimima za dezinfekciju kože na mjestu uvođenja: a) 0,1% oktenidina s 30% 1-propanolom i 45% 2-propanolom, (b) 74% etanola s 10% 2-propanolom.

Liječenja su uspoređena u odnosu na: (I) kolonizaciju kože unutar prvih 10 dana nakon uvođenja CVCa; (II) pozitivnost vrha katetera (>15 CFU) i (III) pojavu sepse kao posljedice CVC-a. Pribavljene su kvantitativne kožne kulture s mjesta uvođenja u redovitim intervalima, a kulture s vrha CVC-a po njegovu vađenju prikupljene su tehnikom valjkaste ploče. Infekcija krvi kao posljedica CVC-a (BSI – blood stream infections) definirana je prema kriterijima ustanovljenima od strane centara za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC – Centres for Desease Control and Prevention).

U studiju biva uključeno četiri stotine pacijenata s uvedenim CVCom tijekom svibnja 2002. i travnja 2005. Obje grupe nisu pokazale nikakve razlike u osobinama pacijenata. Kolonizacija kože na mjestu uvođenja CVC-a tijekom prvih 10 dana pokazala je značajno smanjenje (grupa A vs. B: 0,21; C195:0,11 – 0,4, P <0,0001; analiza 365 pacijenata zbog nedostajućih vrijednosti). Pozitivnost vrha katetera je bila značajno niža u grupi A (7,9%) vs. B (17,8%): odnos nesrazmjera = 0,40 (C195: 0,20 – 0,81, P = 0,011; analiza 322 pacijenta). U grupi A (n=8) bilo je manje BSI-a kao rezultat CVC-a laboratorijski potvrđenih u odnosu na B (n=16). Međutim, ovo je smanjenje samo pokazalo trend statističkom značaju (OR = 0,44; C195: 0,18-1,09). Nuspojave (tj. paljenje) nisu pokazale nikakvu relevantnu razliku među grupama.

Dezinfekcija MRSA koloniziranih pacijenata

U drugom kliničkom ispitivanju iskorjenjivanja MRSA, 28 pacijenata prano je u razdoblju od 5 dana pripravkom razrijeđenim u omjeru 1:1 baziranim na oktenidinu. U isto vrijeme vestibulum nasi je bio tretiran mupirocinom. Eliminacija MRSA postignuta je u 75% slučajeva (Sloot i sur., 1999.).

U monocentričnom kliničkom ispitivanju 45 hospitaliziranih sudionika tretirano je intranazalnom primjenom mupirocina u kombinaciji s oktenidin body-washem (OctenisanR). Nakon prvog ciklusa pranja trajanja više od 5 dana MRSA se više nije mogao razaznati kod 31 od 45 pacijenata (69%). Osam od 14 pacijenata koji su ostali MRSA pozitivni nakon prvog ciklusa podvrgnuli su se drugom ciklusu. Tu je stopa iskorjenjivanja bila 50% (4 od 8 pacijenata). U sveukupno 35 od 45 pacijenata (78%) MRSA je potpuno iskorijenjen (Lemmen 2005.).

Liječenje vaginalnih infekcija

U fazi III kliničkog ispitivanja učinkovitost i lokalna tolerancija proizvoda OcteniseptR na bazi oktenidina u liječenju bakterijskih vaginalnih infekcija (bacterial colpitis, bacterial fluor vaginalis, bacterial vaginosis) uspoređena je sa standardnim liječenjem antisepticima na bazi PVP joda (Betaisodona R). S 29 ginekoloških ordinacija kao nositeljima, sveukupno 308 pacijenata s bakterijskom vaginalnom infekcijom uključilo se u studiju te je nasumce uvršteno u dvije grupe za liječenje. Tijekom početne dijagnoze i nakon sedam dana liječenja poduzeta je vizualna i mikroskopska dijagnoza od ginekologa. Kod 75% pacijentica poboljšanje simptoma je imalo tendenciju rasta u onih koje su koristile OcteniseptR u usporedbi s pacijenticama koje su koristile PVP jod (65%, t=1,89). Osobito je značajno porasla obnova lakobacila (46 vs. 29%, t = 2,76). Zbog problema u primjeni i povlačenja iz liječenja sukladnost je bila bolja pri korištenju OcteniseptaR. U nijednoj od ove dvije grupe nisu primijećene nikakve promjene u citomorfologiji ili proliferaciji vaginalnog epitela. Lokalna tolerancija oba antiseptika bila je dobra.

Uzimajući u obzir njegovu učinkovitost, lokalnu toleranciju i udovoljavanje s jedne strane te pojavu bakterija rezistentnih na antibiotik i veću učestalost nuspojava kod uporabe antibiotika s druge strane, Octenisept R nudi nov obećavajući pristup lokalnom liječenju bakterijskih vaginalnih infekcija (Friese i sur., 2000.). Antimikrobna učinkovitost Octenisepta u usporedbi s antibioticima prikazana je u tablici 1.

U dosta slučajeva nisu samo bakterije uzročnik vaginalnih infekcija: i gljivice mogu pridonijeti simptomima infekcije. Stoga je cilj druge prospektivne, multicentralne, randomizirane, kontrolirane studije bio istražiti učinkovitost lijeka OcteniseptR dokazanom antigljivičnom učinkovitošću kod pacijentica s akutnom simptomatskom vaginalnom kandidozom u usporedbi sa specifičnim kožnim antigljivičnim lijekom (clotrimazole), osobito u odnosu na non-Candida albicans kvasce (Friese i sur., 2003.). Od 29 ginekoloških ordinacija sveukupno je 491 pacijentica koja novu kliničku vaginalnu mikozu nije liječila antigljivičnim lijekovima u zadnjih 12 mjeseci bila uključena u studiju.

Dijagnoza je u svakom od slučajeva potvrđena mikroskopski te pozitivom kulturom. Većina vaginalnih mikoza predstavljala je infekcije s C. albicans (72%). Kod 28% pacijentica non-Candida vrsta (uglavnom C. glabrata) pridonijela je infekciji. Osim vaginalnog iscjetka, uspjeh liječenja bio je 71%, a 91% po pitanju kliničkih i subjektivnih parametara. Relativno visoki udio C. glabrata izolata u ovoj studiji naginjalo je uspješnije liječenju OcteniseptomR (do 72%) nego primjenom klotrimazola (59%). Premda je liječenje klotrimazolom rezultiralo ukupno višom stopom izlječenja, uspjeh liječenja Octeniseptom R bio je između 70 i 90% opisan za antigljivične lijekove s primjenom na koži. I dobra učinkovitost antiseptika za primjenu na koži i povećana učestalost non-Candida albicans vrste koja uzrokuje vaginalne infekcije znači da se korištenje antiseptika može smatrati dobrim alternativnim terapeutskim konceptom za odgovarajući antigljivični lijek u liječenju akutne vaginalne kandidoze i infekcija uzrokovanih miješanom populacijom bakterija i gljivica.

TABLICA 1. Antimikrobna učinkovitost Octenisepta u usporedbi s antibioticima

LITERATURA

1. Al Doori Z, Morrison D, Goroncy-Bermes, Edwards Gand Gemmell C. Osjetljivost MRSA na oktenidin dihidroklorid, poster 16. ECCMID Congress, Nica 2006. CMI 12 Suppl. 4.
2. Bailey DM, DeGrazia CG, Hoff SJ, Schulenberg PL, O‘Connor JR, Paris DA, Slee AM. Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque. J Med Chem 1984;27:1457-64.
3. Block SS, ed. Disinfection, Sterilization and Preservation. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
4. Dettenkofer M, Jonas D, Wiechmann C, Rossner R, Frank U, Zentner J, Daschner FD. Effect of skin disinfection with octenidine dihydrochloride on insertion site colonization of intravascular catheters. Infection 2002;30:282-5.
5. Dettenkofer M et al. Dezinfekcija kože oktenidin dihidrokloridom kod stavljanja centralnog venoznog katetera i njege – randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Abstract 0147. ECCMID, Nica 1-4. travnja 2006.
6. Emilson CG, Bowen WH, Robrish SA, Kemp CW. Effect of the antibacterial agents octenidine and chlorhexidine on the plaque flora in primates. Scand J Dental Res 1981;89:384-92.
7. Enright MC, Robinson DA, Randle G, Feil EJ, Grundmann H, Spratt BG. The evolutionary history of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Proc Natl Acad Sci USA 202;99:7687-92.
8. Friese K, Neumann G, Siebert J, Harke HP, Kirschner W. Usporedba dva antiseptika za lokalnu primjenu u liječenju bakterijskih vaginalnih infekcija (na njemačkom). Geburtsh Frauenheilk 2000;60:308-13.
9. Friese K, Neumann G, Siebert J. Topical antiseptics as an alternative in the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Arch Gynecol Obstet 2003;268:194-7.
10. Ghannoum MA, Elteen KA, Ellabib M, Whittaker PA. et al. Antimycotic effects of octenidine and pirtenidine. J Antimicrob Chemother 1990;25:237-45.
11. Goroncy-Bermes P. Investigation into the efficacy of disinfectants against MRSA and vancomycin-resistant enterococci. Zentralbl Hyg Umweltmed 1998; 201:297-309. 12. Goroncy-Bermes P. Investigation on the resistance of MRSA to octenidine. dihydrochloride and other cationic compounds (in german). Krh Hyg + Inf. verh 21(5)1999;144-8.